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Marliani

Salusmaster User
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Tutti i contenuti di Marliani

  1. Devo ancora una volta precisare che io non sono affatto contro la finasteride che è per la alopecia androgenetica un farmaco efficace ed utile ... sono contro la pubblicità miracolistica ed ingannevole che gli si è fatto intorno. Vi ricordate la trasmissione di Pietro Angela sul farmaco che fa ricrescere i capelli. Quanto ai prodotti Tryo li conosco perché prodotti da un mio amico e perché da anni venduti (con diverso nome ma con la stessa base di principi attivi) nel giro dei parrucchieri. Gli shampoo sono ottimi shampoo che servono a pulire in modo ottimale la cute senza danneggiare i capelli. Cosa che non sempre si può dire di tutti i prodotti analoghi! Una cute non ben pulita è meno adatta a ricevere una lozione o un principio farmacologico, sia questo minoxidil o altro. La corretta pulizia della cute è prerequisito per l'azione di qualunque topico. Le lozioni contengono tutto quello che può essere messo in un prodotto non definito farmaco (come l'aloe ad esempio) e la base delle lozioni Tryo è ideale a servire da solvente per sostanze farmacologiche (ad esempio il minoxidil solfato).
  2. Marliani

    Segnalato Dermatologo a Padova

    Scrivo per avvallare il nome della drssa Calabrò, socia fondatrice della Società Italiana di Tricologia, Medico Tricologo capace ed aggiornato e carissima amica.
  3. Marliani

    Medico chirurgo = dermatologo???????

    ATTENZIONE, Attenzione ! per il dr CAMPO di Roma posso garantire io. Non è un dermatologo ma è un medico chirurgo, senza specializzazione accademica, che si occupa da sempre di problemi di tricologia, se ne occupava già suo padre prima di lui ed è quindi ormai una tradizione di famiglia ... Il dr Campo è uno dei medici più capaci e preparati in tricologia che io conosco ... potrei dire che è un vero TRICHIATRA. Fidatevi
  4. Marliani

    A proposito di Terapia

    Non ho mai pensato che la finasteride possa provocare danni "sul maschio riguardo al concepimento" penso solo che possa provocare una MINORE capacità di concepimento! La finasteride è una arma formidabile contro la calvizie ma dobbiamo conoscerla bene, per usarla in modo corretto. Quanto ai 2 mg di idrocortisone in più o in meno ... davvero pensi che cambi qualcosa ? La variabile normale è fra 18 e 35 mg/die. Io non lo credo e non l'ho mai creduto ! Quanto ai danni locali ... mai visti in 25 anni. pensa a tutti coloro che usano steroidi topici potenti 2 - 4 volte al giorno per la psoriasi (ad esempio) in questi soggetti i danni locali si vedono ( e non sono comunque gravi) ma è un'altra cosa. Dai vediamo di collaborare !!!
  5. Marliani

    A proposito di Terapia

    ATTENZIONE HO INSERITO UN POST DI DOMANDE E RISPOSTE BREVI... SE VOLETE POTETE INSERIRVI (sezione: trattamenti, futuri, studi e ricerche)
  6. Marliani

    A proposito di Terapia

    - 1994 Rittmaster R.S.: “finasteride” N Engl J Med 1994; 330; 120 - 125. Riassunto: Due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono stati identificati nei tessuti umani, questi enzimi hanno il 5O% di omologia nella sequenza aminoacidica. - 1994 Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 - 61. Riassunto: La carenza o completa assenza di circolazione di DHT nei pazienti affetti da deficit di 5 alfa riduttasi fu inizialmente spiegata con la mutazione della attività enzimatica di 5 alfa reduttasi in una forma anomala, ma non assente. La circolazione di DHT è dosabile anche in soggetti con delezione o mutazione del gene della 5 alfa reduttasi. La scoperta di due distinti isoenzimi, dipendenti da due distinti geni, della steroido 5 alfa reduttasi ha meglio chiarito le cose. I due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati e chiamati tipo 1 e 2. - 1995 Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 - 324. - 1995 Warner M. Burch: “Endocrinology” (edizione Italiana, sulla edizione americana del 1994) Pitagora Press, Milano, 1955: 142. così si legge: “La crescita dei peli nelle aree sensibili agli androgeni viene stimolata dal metabolismo degli androgeni che avviene localmente nel follicolo pilifero.” - 1995 Eicheler W., Dreheret M., Hoffmann R., et al: “Immunoistochemical evidence for differenzial distribution of 5alfa-reductase isoenzymes in human skin” Br J Dermatol 1955; 133: 371 - 376. riassunto: Viene trovato l’isoenzima tipo 1 nei nuclei cellulari ed in tutti gli strati dell’epidermide, nelle cellule basali e nelle ghiandole sebacee, nei follicoli dei peli (papilla, cellule della matrice, guaina, radice e muscolo erettore) e nelle ghiandole sudoripare eccrine ed apocrine. - 1995 Joanne Waldstreicher: Atti del Congresso della American Academy of Dermatology, New Orleans, 4 - 9 febbraio 1995. La dottoressa Joanne Waldstreicher, dei Laboratori di ricerca della Merch, riporta i risultati degli studi sull’uso della finasteride orale nel trattamento della alopecia androgenetica: “...(omissis)...La finasteride, un inibitore della 5 alfa reduttasi di tipo 2, inibisce la trasformazione del testosterone nel suo metabolita attivo, il diidrotestosterone, a livello dell’organo bersaglio, Si conoscono due tipi di 5 alfa reduttasi la cui distribuzione tissutale è tipica e dipende dall’età. La 5 alfa reduttasi di tipo 2 non è presente a livello del cuoio capelluto normale, ma invece è stata dimostrata nel cuoio capelluto dei pazienti con alopecia androgenetica. Dagli studi preliminari è emerso che il farmaco al dosaggio di 5 mg/die per os è efficace nel trattamento della alopecia androgenetica: come il minoxidil, la finasteride è più efficace nella alopecia androgenetica di recente insorgenza e non grave (Hamilton di grado II e III). Il farmaco non è invece utile nel trattamento dell’acne in quanto la 5 alfa reduttasi di tipo 2 è assente a livello delle ghiandole sebacee. La finasteride può essere causa di effetti collaterali legati al suo effetto antiandrogeno ed è assolutamente controindicata nelle donne in età fertile in quanto può provocare malformazioni dei genitali esterni nel feto di sesso maschile. Anche se la finasteride è molto assorbita per via percutanea, l’applicazione topica del farmaco è assolutamente sconsigliata in quanto la finasteride potrebbe trasmettersi per contatto occasionale e quindi interessare accidentalmente la donna in gravidanza.” - 1996 Keinth D., Kaufman (from the Merk Research Laboratories, Rahwey, New Jersy): “Androgenic metabolism as it affects hair growth in androgenetic alopecia” Dermalologic Clinics 1996; 4: 697 - 711. così si legge: “...(omissis)...Nel 1974, la descrizione di pazienti con una inusuale forma di pseudoermafroditismo maschile incompleto che gettò nuova luce sulla patogenesi della alopecia androgenetica (AGA). (vedi: Imperato-Mc Ginley J., Guerrero L., Gautier T., et al: “Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 - 1215) Gli uomini affetti erano omozigoti per una mutazione del gene della 5 alfa reduttasi, nati con genitali ambigui erano allevati inizialmente come femmine. La evidente virilizzazione alla pubertà mutava la loro identità sessuale da femmine a maschi durante l’adolescenza. Da adulti mostravano normale libido di tipo maschile, integrità della massa muscolo-scheletrica, una prostata piccola che non cresceva con l’età, scarsa peluria del volto e del corpo, e mancanza di perdita di capelli. Le femmine con deficit di 5 alfa reduttasi erano fenotipicamente normali. dal punto di vista biochimico. I livelli di DHT circolanti erano più bassi (ma non assenti) al contrario i livelli di testosterone erano normali o leggermente più alti. La assenza di AGA o ingrandimento prostatico in questi soggetti maschi, che pur presentavano livelli normali o alti di testosterone ma livelli ridotti di DHT, suggerì che il DHT, piuttosto che il testosterone, fosse implicato nella patogenesi di questi disturbi. La carenza o completa assenza di circolazione di DHT in questi pazienti fu inizialmente spiegata con la mutazione della attività enzimatica di 5 alfa reduttasi in una forma anomala, ma non assente. Successivamente si poté definire che la circolazione di DHT era dosabile anche in soggetti con delezione - mutazione del gene della 5 alfa reduttasi. (vedi: Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 - 3644 , 1990) Questa scoperta suggerì la possibilità dell’azione di una diversa forma, o isoenzima, di 5 alfa riduttasi umana. Questo fu poi avallato dalla scoperta di due distinti pH ottimali per la steroido 5 alfa reduttasi, usando a modello cellule della papilla dermica coltivate. Per le cellule dell’occipite del cuoio capelluto il pH ottimale era largo e leggermente alcalino intorno a 7.5, per le cellule della barba poi il pH era stretto e più acido, vicino a 5. (vedi: Andersen S, Berman DM, Jenkina EP, Russell DW: “Deletion of steroid 5alfa reductase 2 gene in male pseudohermafroditsm” Nature 354 : 159 - 161, 1991). I sue isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati in successione (vedi: Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 - 61.), chiamati tipo 1 e tipo 2, ne è stata poi dimostrata la presenza nei diversi tessuti. (vedi: Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 - 10791) (vedi: Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 - 324.) L’isoenzima 1 della 5 alfa reduttasi con pH ottimale intorno a 7.5 è predominante nella cute e nelle ghiandole sebacee e sembra sia normalmente espresso nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. L’attività dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è ridotta o assente nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. come si era pensato questo è l’isoenzima predominante nei tessuti del tratto genito-urinario, come nella prostata. Nella cute del cuoio capelluto dei soggetti normali, l’isoenzima tipo 2 è presente per un breve periodo subito dopo la nascita, non è più dimostrabile successivamente per mancanza di attività 5 alfa reduttasica fino alla pubertà, poi (alla pubertà) appare l’attività dell’isoenzima tipo 1 che rimane predominante per tutta la vita. (vedi: Thigpen A., Silver R., Guileyardo J.M., et al: “Tissue distibutionand ontogeny of steroid 5alfa-reductase isozime expression” J Clin Invest 1993; 92: 903 - 910. Non si conosce il significato di questa transitoria, fugace, espressione dell’isoenzima 2 nella cute del cuoio capelluto, né se essa sia più accentuata nei bambini con anamnesi familiare di AGA, ma è possibile che essa abbia un significato di “imprinting” sui follicoli del cuoio capelluto. I fattori che controllano e regolano l’espressione degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi non sono conosciuti. ...(omissis)... Questi dati indicano quanto segue: (1) gli androgeni non sono necessari per lo sviluppo normale dei capelli, ma sono necessari per la crescita dei peli del corpo; (2) il DHT è necessario per la crescita normale della barba, dei peli del torace e della zona sovrapubica, mentre il testosterone è sufficiente per lo sviluppo dei peli del pube e delle ascelle; e (3) il DHT è necessario perché vi sia la AGA nel maschio. ...(omissis)... La marcata riduzione di DHT nella cute del cuoio capelluto dopo trattamento con finasteride, un inibitore della 5 alfa reduttasi tipo 2, è alla prima sorprendete, perché nelle preparazioni di tessuto da cuoio capelluto l’isoenzima predominante è il tipo 1 della 5 alfa reduttasi. ...(omissis)... Peraltro il decrescere del DHT nella cute di cuoio capelluto durante terapia con finasteride orale può riflettere in parte il concomitante decremento del DHT circolante. - 1997 Amichai B., Gruwald M. H., Sobel R.: “5alfa-reductase inhibitors - a new hope in dermatology ?” International J of Dermatology 1997; 36: 182 - 184. così si legge: “...(omissis)...Due isoenzimi (tipo 1 e tipo 2) della 5 alfa reduttasi sono stati identificati nei tessuti umani, questi enzimi hanno il 5O% di omologia nella sequenza aminoacidica. Il gene per l’isoenzima tipo 1 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 5, invece il gene per l’isoenzima tipo 2 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 2. Da una mutazione del tipo 2 si ha pseudoermafroditismo maschile (Rittmaster R.S. 1994 - Jenkins 1991 - Thigpen 1992). L’isoenzima tipo 1 è stato trovato nella cute del cuoio capelluto, mentre il tipo 2 è stato trovato nella prostata. Eicheler et al hanno trovato l’isoenzima tipo 1 nei nuclei cellulari ed in tutti gli strati dell’epidermide, nelle cellule basali e nelle ghiandole sebacee, nei follicoli dei peli (papilla, cellule della matrice, guaina, radice e muscolo erettore) e nelle ghiandole sudoripare eccrine ed apocrine. L’isoenzima tipo 2 è localizzato nel citoplasma dei cheratinociti dell’epidermide come nelle guaine delle radici dei follicoli di capelli tagliati. Sono stati pubblicati dati contrastanti sulla distribuzione e sulla espressione dell’isoenzima tipo 1 nella cute del cuoio capelluto. Alcuni studi mostrano incremento di attività della 5 alfa reduttasi nel cuoio capelluto calvo, altri non mostrano differenze nella espressione dell’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi. Thigpen et al, in un recente lavoro, hanno descritto la sequenza temporale di espressione (“ontologic expression pattern”) dei due isoenzimi. L’enzima di tipo 1 si manifesta fino dalla nascita nel fegato; nel cuoio capelluto e nella pelle sono state dimostrate due fasi di manifestazione. La prima fase comincia alla nascita e si esaurisce intorno ai 2 - 3 anni. La seconda fase comincia ala pubertà e continua per tuta la vita. L’enzima di tipo 2 è stato dimostrato nella prostata a tutte le età, è presente nel sistema riproduttivo del maschio adulto e nella pelle dei genitali del feto. Nella pelle e nella cute del cuoio capelluto l’isoenzima tipo 2 è stato trovato presente dalla nascita fino alla età di 2 - 3 anni. Nello pseudoermafroditismo maschile da deficit congenito di 5 alfa reduttasi vi è mancanza dell’isoenzima di tipo 2. Sebbene l’isoenzima tipo 1 sia la forma dominante nel cuoio capelluto dell’adulto e il tipo 2 sia la forma dominate nella prostata e nei tessuti genitali, nello pseudoermafroditismo avviene la virilizzazione dei genitali esterni alla pubertà, eppure i peli sessuali secondari rimangono radi e questi soggetti difficilmente soffrono di calvizie o di acne. Queste considerazioni avvalorano l’ipotesi che ambedue gli isoenzimi influenzino la pelle ed i genitali. ...(omissis)... La finasteride è un potente inibitore dell’isoenzima tipo 2, ed un inibitore assai meno potete per l’isoenzima tipo 1. ...(omissis)... La maggior parte degli studi sulla calvizie maschile è stata condotta sugli animali. ...(omissis)... In soggetti maschi con ipertrofia prostatica trattati con finasteride non c’è stata riduzione di produzione di sebo, il ché può essere correlato con la possibilità che la 5 alfa reduttasi della ghiandola sebacea sia insensibile al farmaco. ...(omissis)... - 1997 Bayne E.B., Flanagan J., Azzolina B. et al: “Immunolocalization of type 2 5 alfa reductase in human hair follicles” J invest Dermatol 1997; 108: 651 (abstr.) Nello strato più interno della guaina esterna della radice del capello è presente una 5 alfa reduttasi con le caratteristiche della 5 alfa riduttasi tipo 1. - 1997 Hideo Uno: Atti del Congresso del Word Hair Research Congress, Seville, 12 - 14 novembre 1997. Il dr Hideo Uno, University of Wisconsis - Madison, dice: ...(omissis...il macaco è un valido modello di studio della alopecia androgenetica e della sua terapia. Abbiamo trattato macachi preadolescenti con finasteride orale e topica e con RU58841 (un inibitore sperimentale della 5 alfa reduttasi della Roussel Uclaf Lab, Francia) ottenendo la prevenzione la loro calvizie. In macachi adulti calvi la finasteride ha provocato la ricrescita di capelli....(omissis)... - 1997 Julian H Barth: Atti del Congresso del Word Hair Research Congress, Seville, 12 - 14 novembre 1997. Julian H Barth, Consultant Chimical Pathologist at Leeds General Infirmary, UK, dice:...(omissis)...La 5 alfa reduttasi tipo 1 è localizzata nella pelle, reni, surrenali, ed in parti del cervello mentre la 5 alfa reduttasi tipo 2 è localizzata negli organi genitali maschili. Esiste una relazione fra l’apparire, precoce e transitorio, della 5 alfa reduttasi 1 nella pelle dopo la nascita e la sua presenza ancora dopo la pubertà. Le ghiandole sebacee sembrano non necessitare di DHT per il loro sviluppo e per la produzione di sebo. - 1998 David A. Whiting: “Male pattern hair loss: current understanding” Int J of Derm 1998; 37: 561 - 566. si legge ...(omissis)... “si conoscono oggi due diversi isoenzimi della 5 alfa reduttasi. Il Tipo 1 si trova prevalentemente nella cute del cuoio capelluto, nelle ghiandole sebacee, nella pelle del torace e della schiena, fegato, ghiandole surrenali, reni, mentre il Tipo 2 è (Bayne E.B. 1997) precipuamente localizzato dentro il follicolo stesso, nello strato più interno della guaina esterna della radice. E’ anche la forma predominante nella prostata e nella barba.” ...(omissis)... “Appare chiaro che gli enzimi reduttasi, deidrogenasi, e probabilmente aromatasi sono di grande importanza per la crescita dei capelli e questi attraverso il complesso metabolismo degli ormoni sessuali sono implicati nella attività dell’anagen.” ...(omissis)... “Esistono soggetti pseudormafrotiti per deficit di 5 alfa reduttasi”...(omissis)...“i soggetti affetti non hanno né peli sul corpo né barba, non mostrano recessione della linea temporale dei capelli né calvizie del vertice, hanno nornali capelli sul cuoio capelluto e la loro ghiandola prostatica rimane piccola.”...(omissis)...“questi individui sono carenti del tipo 2 della 5 alfa reduttasi, il che suggerisce che questo isoenzima sia probabilmente coinvolto nella evoluzione della calvizie maschile. Questa ipotesi non è completamente daccordo con l’osservazione che l’isoenzima tipo 1 (che è normale nello pseudoermafroditismo) è la 5 alfa reduttasi predominante nel cuoio capelluto dei maschi normali pot-puberi. Alcuni studi recenti hanno confermato che l’isoenzima tipo 2 della 5 alfa reduttasi è presente dentro ed intorno i follicoli ed ai capelli normali. Il predominare quantitativo della 5 alfa reduttasi tipo 1 nelle analisi di cute di cuoio capelluto normale è probabilmente la conseguenza della sua presenza nelle ghiandole sebacee...(omissis)... - 1998 Dominique Van Nest, Centre Universitaire de Charleroi, Belgium, presenta “Finasteride 1 mg/day: Results of two year placebo controlled studies” nell’occasione dell’HAIR WORK SHOP organizzato da Merck, Brusselles, 1 maggio 1998. ...(omissis)... 33 Centri (33 in USA e 27 non in USA) hanno preso parte ad un trial controllato contro placebo di 1533 uomini (età fra 18 e 41 anni) con alopecia tipo Hamilton III, IV, V. A 12 mesi dall’inizio nel gruppo trattato c’è stato un incremento medio di densità di 86 capelli (+11% rispetto al basale) ed in decremento di 21 per il placebo (- 2,7 rispetto al basale) una differenze di 107 capelli per inch nella zona circolare del vertice. ...(omissis)... La finasteride (Propecia) un inibitore della 5 alfa reduttasi tipo 2 ha dimostrato di prevenire l’evoluzione della alopecia androgenetica e di invertire il suo decorso naturale in un periodo do oltre 24 mesi. Il profilo di sicurezza del farmaco per il trattamento della alopecia androgenetica nell’uomo è accettabile. Non ci sono indicazioni per la sua efficacia nella donna ed è controindicato in gravidanza. - 1998 Roberts J., Hordinsky M., Olsen E., et al (Trial funded by Merck Reaserch Laboratories,Rahway, NJ, USA “The effects of finasterideon post-menopausal women with androgenetic alopecia” HAIR WORK SHOP Brusselles, 1 maggio 1998, Atti: 16 - 17. si legge: ...(omissis)... Il trattamento con Finasteride per os 1 mg al dì per 12 mesi non ha miglioratola perdita di capelli nelle donne in post menopausa. La finasteride potrà essere usata solo per la perdita di capelli maschile. - 1998 Hellis J.A., Stebbing M., Harrab S.B. (Departiment of Physiology, University of Melburne, Parkville, Australia) “Genetic analysis of 5alfa-reductase in androgenetic alopecia” HAIR WORK SHOP Brusselles, 1 maggio 1998, Atti: 18 - 19. si legge: ...(omissis)... “L’enzima 5alfa-reduttasi tipo 2 è un candidato per l’evoluzione nella alopecia androgenetica. Si conoscono due forme di questo enzima tipo 1 e tipo 2, codificate rispettivamente dai geni SRD5A1 e SRD5A2. L’isoenzima tipo 1 è stato dimostrato nella cute del cuoio capelluto. Il tipo 2 è predominante nella prostata ma è stato provato anche nel cuoio capelluto. ...(omissis)... - 1998 Keith D. Kaufman, MD, Elise A. Olsen, MD, David Whiting, MD, Ronald Savin, MD, Richard DeVillez, MD, Wilma Bergfeld, MD, Vera H. Price, MD, Dominique Van Neste, MD, Janet L. Roberts, MD, Maria Hordinsky, MD, Jerry Shapiro, MD, Bruce Binkowitz, Glenn J. Gomiley, MD, PhD, and the Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group* Rahway New Jersey; Durham, North Carolina; Dallas and San Antonio, Texas; New Haven, Connecticut; Cleveland, Ohio; San Francisco, California; Tournai, Belgium; Portland, Oregon; Minneapolis, Minnesota; Vancouve,; British Columbia, Canada; and Horsham, Pennsylvania “Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia” Journal of American Academy of Dermatology 1998; 39: 578 - 589. si legge: ...(omissis)... In due trial di un anno, 1553 uomini (età fra 18 e 41 anni) con calvizie di tipo androgenetico hanno ricevuto finasteride orale alla dose di 1 mg/die o placebo, poi 1215 uomini hanno continuato lo studio per un secondo anno in doppio cieco. L’efficacia del trattamento è stata valutata mediante conta dei capelli...(omissis)...Il trattamento con finasteride ha migliorato la situazione del cuoio capelluto con tutti i mezzi di valutazione ad 1 ed a 2 anni (P - 1998 The Medical Letter (edizione Italiana), Anno XXVII, n° 9, 1 maggio 1998: Finasteride e Minoxidil per l’alopecia” si legge: “Due nuove formulazioni di farmaci già presenti in commercio sono state recentemente approvate dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’alopecia androgenica maschile. La finasteride, un inibitore dello steroide 5alfa-reduttasi, precedentemente commercializzata in compresse da 5 mg (Proscar - Merck Sharp & Dohme, e altre) per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna (Medicai Letter, 21:95, 1992, ed italiana), è attualmente approvata in compresse da i mg (Propecia - Merck Sharp & Dohme; in corso di registrazione in Italia) per il trattamento orale di uomini con perdita di capelli di tipo maschile. Il minoxidil...(omissis)... FINASTERIDE - Meccanismo di azione - La finasteride è un inibitore specifico della 5alfa-reduttasi tipo 2, che catalizza la conversione del testosterone in diidrotestosterone. Il diidrotestosterone si lega ai recettori androgenici presenti nella cute e in altri organi ME Sawaya, Dermatol Clin, 15:37, 1997). I maschi affetti da pseudoermafroditismo con deficit genetico di 5alfa-reduttasi non perdono i capelli (AL Dallob et al, J Clin Endocrinol Metab, 79:703, 1994). Farmacocinetica - Le concentrazioni seriche di diidrotestosterone diminuiscono del 65% nell’arco di 24 ore dopo somministrazione di i mg di finasteride. Le concentrazioni seriche di testosterone ed estradiolo aumentano del 15% circa, ma rimangono entro i limiti della norma. Le concentrazioni prostatiche di testosterone aumentano di circa sei volte (JD McConnel et al, J Clin Endocrinol Metab, 74:505, 1992). La finasteride è ben assorbita dal tratto gastroenterico, metabolizzata nel fegato ed escreta con le urine e le feci, con un’emivita di 5-6 ore. Piccole quantità (nanogrammi) del farmaco si ritrovano nello sperma. Efficacia - Non sono stati pubblicati studi cimici riguardanti gli effetti della finasteride la perdita dei capelli. Tre studi multicentrici in doppio cieco condotti su uomini di età compresa tra 18 e 41 anni sono stati presentati come “abstracts”. Combinando i risultati di due degli studi, 1553 uomini con perdita di capelli di tipo maschile di entità da lieve a moderata, prevalentemente nella regione del vertice, hanno assunto finasteride i mg/die o placebo per via orale per un anno. Dopo tre mesi di trattamento gli uomini che avevano assunto la finasteride erano più soddisfatti dell’aspetto della loro capigliatura. Dopo un anno di trattamento, i pazienti che avevano assunto il farmaco avevano, in un cerchio sul cuoio capelluto del diametro di 2,5 cm (5,1 cm-) con una conta di capelli iniziale media di 876, in media 107 capelli in più rispetto ai soggetti che avevano assunto il placebo. Il numero di capelli si è mantenuto per un periodo fino a 24 mesi negli uomini che hanno continuato ad assumere il farmaco (KD Kaufman et al, Australas J Dermatol, 38:20, 1997). Un terzo studio, condotto su 326 uomini con perdita di capelli frontale di entità da lieve a moderata, ha rilevato che, dopo un anno, gli uomini trattati con finasteride avevano una conta di capelli nella regione frontale maggiore in maniera statisticamente significativa[Circa il 50% degli uomini trattati e il 30% di quelli che avevano assunto il placebo ritenevano che l’aspetto della loro capigliatura fosse migliorato (J Waldstreicher et al, Australas J Dermatol, 38:101, 1997). Non è stata segnalata una ricrescita dei capelli in uomini più anziani che assumevano le compresse da 5 mg di finasteride per un’ostruzione prostatica. Effetti collaterali - Con le compresse di finasteride da 5 mg sono state segnalate in uomini più anziani perdita della libido, perdita dell’erezione, disfunzione eiaculatoria, reazioni da ipersensibilità, ginecomastia e miopatia (Bl Carlin et al, J Urol, 158:547,1997; L Green et al, N Engì J Med, 335:823,1996; J Haan et al, Muscle Nerve, 20:502, 1997). Il farmaco ha determinato inoltre una riduzione del 50% della concentrazione dell’antigene prostatico (PSA). Negli studi cimici condotti con le compresse da 1 mg in uomini di età compresa tra 18 e 41 anni, sono stati segnalati, nel 4% circa dei pazienti, riduzione della libido, disfunzione erettile o ridotto volume eiaculatorio. La finasteride è teratogena negli animali, nelle cui progenie maschili causa anomalie genitourinarie. La concentrazione del farmaco nello sperma di uomini che assumevano 1 mg/die era inferiore rispetto alle concentrazioni associate a effetti teratogeni nelle scimmie. Il produttore avverte che le donne in gravidanza o che potrebbero esserlo non dovrebbero assumere la finasteride o maneggiare compresse rotte o sminuzzate. Costo - Negli Stati Uniti trenta compresse di Propecia da 1 mg ciascuna costano 46.88 dollari; trenta compresse di Proscar da 5 mg ciascuna costano 63.23 dollari. In Italia trenta compresse di Proscar da 5 mg ciascuna costano 14.400 lire. - 1998 Antonella Tosti, Bianca Maria Pieraccini: “Alopecia Androgenetica” Editrice Delle Rose Bologna, 1998 (vedi anche: Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 - 324.) La finasteride è un inibitore 4-azasteroideo dell’enzima 5alfa-reduttasi di tipo 2. La finasteride è priva di effetti androgeni, estrogeni, antiandrogeni e progestinici. Al dosaggio di 5 mg il farmaco è stato utilizzato con successo nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna e dell’irsutismo idiopatico. Studi cIinici hanno evidenziato che il dosaggio ottimale del farmaco nell’alopecia androgenetica è di 1 mg/die. L’efficacia della finasteride nel trattamento del l’alopecia androgenetica del maschio è stata provata da studi cIinici versus placebo, che hanno dimostrato che l’assunzione di 1 mg al giorno di finasteride per via orale provoca, dopo un anno, un miglioramento clinico nel 48% dei pazienti trattati. Di questi il 30% ha mostrato un miglioramento lieve ed il 18% un miglioramento moderato o marcato. Un arresto della progressione dell’alopecia androgenetica è stato osservato nel 99% dei casi. La prosecuzione del trattamento per un ulteriore anno ha portato risultati ancora più evidenti, con un miglioramento clinico nel 66% dei pazienti. L’efficacia della finasteride è legata alla sua somministrazione e per il mantenimento dei risultati il trattamento deve essere protratto nel tempo. A differenza del minoxidil, i miglioramenti osservati con la finasteride non sono evidenti solo nella regione del vertice, ma anche nelle regioni temporali. Anche se i primi effetti sono già riscontrabili dopo 6 mesi di terapia, gli studi attualmente disponibili evidenziano che con la prosecuzione del trattamento la percentuale di pazienti che ottiene un miglioramento clinico aumenta sensibilmente ed i risultati osservati dopo 2 anni sono migliori di quelli osservati dopo i anno. La finasteride é un farmaco molto ben tollerato che non provoca generalmente effetti collaterali. Raramente può provocare disturbi a carico della sfera sessuale (diminuzione della libido, diminuzione del volume dell’eiaculato, disturbi dell’erezione). Tutti questi effetti sono tuttavia totalmente reversibili alla sospensione della terapia. Nelle donne in età fertile il trattamento con finasteride deve essere sempre associato ad una adeguata contraccezione in quanto, in caso di gravidanza, la finasteride provoca la mancata virilizzazione del feto di sesso maschile. Per questo motivo il farmaco è attualmente approvato dalla FDA solo per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile. Non vi sono controindicazioni all’uso di finasteride nella donna dopo la menopausa, ma in uno studio clinico versus placebo effettuato su i 36 donne in menopausa il farmaco non è risultato efficace dopo un anno di trattamento. La finasteride non rappresenta un pericolo per le donne gravide il cui partner fa uso del farmaco in quanto la sua escrezione seminale è assolutamente trascurabile. La finasteride è considerevolmente assorbita per via transcutanea e la somministrazione topica del farmaco, alla concentrazione dello 0.005% riduce sensibilmente i livelli ematici di diidrotestosterone. L’uso topico di finasteride è pertanto sconsigliato, tenuto conto il assorbimento percutaneo del farmaco da parte dei familiari del paziente trattato. Inoltre l’unico studio controllato sulla finasteride topica nell’alopecia androgenetica non ha dato risultati positivi.
  7. Marliani

    A proposito di Terapia

    - 1991 Jenkins E.P., Hsieh C.L., MilatovicthA., et al: “Characterization and cromosomal mapping of a human steroid 5afa-reductase gene and pseudogene and mapping of the mouse homologue” Genomics 1991; 2: 1102 - 1112. Riassunto: Il gene per l’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi è localizzato sul braccio corto del cromosoma 5, invece il gene per l’isoenzima tipo 2 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 2. - 1991 Glenn J. Gormely MD, PhD and Elisabeth Stoner, MD (Merck Sharp e Dohme Research Laboratories): “Ruolo degli inibitori della 5alfa-reduttasi nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna” Problems in Urology 1991; 3: 436 - 440. Riassunto: La finasteride è un inibitore competitivo dell’enzima 5 alfa reduttasi, attivo per via orale, che blocca la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Poiché il DHT è l’androgeno primariamente coinvolto nella crescita della prostata, l’inibizione selettiva dell’attività 5alfa-reduttasica può rappresentare un mezzo per ridurre le dimensioni della prostata e migliorare la velocità del flusso urinario, senza peraltro interessare le funzioni testosterone - dipendenti come la fertilità, la libido e la forza muscolare. Studi clinici su pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati con finasteride per 6 mesi, hanno riportato una riduzione delle dimensioni della prostata del 27%. Queste modificazioni erano accompagnate da un aumento della velocità del flusso massimo di 3,8 cc/sec senza effetti collaterali clinicamente significativi. Quindi, sembra che gli inibitori della 5alfa-reduttasi possano avere un’azione significativa nel trattamento dei pazienti affetti da IPB.” - 1992 Thigpen A.E., Davis D.L., Milatovich A., et al: “Molecular genetics of steroid 5alfa-reductase 2 deficiency” J Clin Invest 1992; 89: 293 - 300. Riassunto: E’ da una mutazione del isoenzima della 5 alfa reduttasi di tipo 2 che si ha pseudoermafroditismo maschile descritto da Imperato-Mc Ginley J. (1974). - 1992 Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 - 10791 Riassunto: La 5 alfa reduttasi è l'enzima responsabile della conversione del testosterone in DHT. La 5 alfa reduttasi non è presente solo nel tessuto sensibile agli androgeni, ma è una caratteristica onnipresente nei fibroblasti e nei peli. Studi che hanno usato capelli estratti, che sono generalmente privi di papille dermiche e in cui il principale metabolita del testosterone è l'androstenedione, hanno dimostrato una maggiore produzione di DHT nei soggetti colpiti da calvizie. Anche quegli studi che hanno usato biopsie di pelle, che comprendono l'intera unità follicolare, hanno mostrato che l'attività della 5 alfa reduttasi è più alta nel cuoio capelluto affetto da calvizie. Le differenze locali nella crescita di capelli, quindi, potrebbero essere legate alle differenze locali nella 5 alfa reduttasi La possibilità di varie forme della 5 alfa reduttasi o coenzimi per spiegare queste differenze nell'attività della 5 alfa reduttasi nelle diverse aree del corpo fu proposta da Itami e collaboratori. Questi dimostrarono che la costante Michaelis ed il pH ottimale della 5 alfa reduttasi nelle cellule della papilla dermica della barba erano simili a quelle delle fibre cutanee genitali e che la 5 alfa reduttasi di entrambe era localizzato principalmente nella frazione nucleare grezza delle cellule. La 5 alfa reduttasi nelle cellule delle papille dermiche sull'occipite, d'altra parte, aveva una bassa costante Michaelis; un'ampia attività pH tra 6,5 e 9; ed era più equamente distribuito nelle frazioni nucleari, citosoliche, e microsomiali delle cellule, proprio come quello visto nelle fibre dermiche reticolari. Harris et al. confermarono almeno due isoenzimi del 5 alfa reduttasi corrispondenti ai precedenti che si distinguono dal pH, Km per testosterone, e sensibilità alle classi di inibitori di 5 alfa reduttasi. Entrambi gli isoenzimi furono inizialmente isolati nel tessuto prostatico e chiamati 5 alfa reduttasi tipo 1 e 5 alfa reduttasi tipo 2. La 5 alfa reduttasi tipo 1 ha un suo pH ideale pari a 7, paragonato con un pH 5,5 per il 5 alfa-reduttasi 2, ed il Km per testosterone è, per il 5 alfa reduttasi 1, 25 volte quello per la 5 alfa reduttasi 2. Nella prostata, la 5 alfa reduttasi tipo 1 è presente solo a bassi livelli a differenza dell'abbondanza di 5 alfa Reduttasi 2, ma nel cuoio capelluto di uomini con alopecia androgenetica, la 5 alfa reduttasi 1 è l'isoenzima predominante. TABELLA SECONDO HARRIS Caratteristiche 5 alfa reduttasi tipo 1 5 alfa reduttasi tipo 2 pH ideale 7,5 5 Km/testosterone 25 volte 1 volta prostata bassi livelli abbondante cuoio capelluto paz. alopecia andr. bassi livelli sensibilità a finasteride no si Sembrerebbe, quindi, che la 5 alfa reduttasi tipo 1 possa essere necessaria per l'espressione della calvizie maschile. E’ stato determinato, invece, che quegli individui che mostrano il fenotipo di carenza di 5 alfa reduttasi (pseudo ermafroditi?) con la tipica mancanza di calvizie maschile hanno una carenza solo della 5 alfa reduttasi tipo 2. Non è chiaro, quindi, perché questi uomini non sviluppino calvizie: non possono manifestare calvizie a causa di una rarità razziale o genetica di alopecia androgenetica piuttosto che di una carenza di 5 alfa reduttasi. E' necessaria, quindi, un'ulteriore delineazione della differenza degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi nel cuoio capelluto affetto da calvizie rispetto a quello non affetto. La 5 alfa reduttasi è un enzima dipendente da NADPH e può, in alcune posizioni, essere regolato da androgeni. Per esempio, la 5 alfa reduttasi della pelle genitale è indipendente da androgeni, mentre l'enzima nella pelle pubica è dipendente da androgeni. Alti livelli di 5 alfa reduttasi si trovano nei genitali esterni alla nascita e per tutta la vita in entrambi i sessi. La pelle pubica, invece, nei bambini in prepubertà di entrambi i sessi mostra bassi livelli di 5 alfa reduttasi, con un forte aumento di 5 alfa reduttasi evidente al momento della pubertà nei maschi se paragonato alle femmine. C'è una reazione locale positiva sulla 5 alfa reduttasi dal momento in cui il DHT aumenta l'attività di 5 alfa reduttasi secondo la dose. - 1993 Thigpen A., Silver R., Guileyardo J.M., et al: “Tissue distibutionand ontogeny of steroid 5alfa-reductase isozime expression” J Clin Invest 1993; 92: 903 - 910. Riassunto: L’isoenzima 1 della 5 alfa reduttasi con pH ottimale intorno a 7.5 è predominante nella cute e nelle ghiandole sebacee e sembra sia normalmente espresso nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. L’attività dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è ridotta o assente nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. Come si era già pensato questo è l’isoenzima predominante nei tessuti del tratto genito-urinario, come nella prostata. Nella cute del cuoio capelluto dei soggetti normali, l’isoenzima tipo 2 è presente per un breve periodo subito dopo la nascita, non è più dimostrabile successivamente per mancanza di attività 5 alfa reduttasica fino alla pubertà, poi (alla pubertà) appare l’attività dell’isoenzima tipo 1 che rimane predominante per tutta la vita.
  8. Marliani

    A proposito di Terapia

    References of Finasteride - 1974 Imperato-Mc Ginley J., Guerrero L., Gautier T., et al: “Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 - 1215. Riassunto: il deficit di 5 alfa reduttasi, già precedentemente descritto come sporadico in molte parti del mondo, viene riscontrato con incidenza straordinariamente elevata all’interno di una comunità isolata della Repubblica Domenicana e studiato a fondo da Imperato - Mc Ginley J et Col. I maschi colpiti nascono con genitali ambigui, un pene dall’aspetto di clitoride, scroto bifido, tasca vaginale a fondo cieco e testicolo inguinali o labiali ma assenza di strutture Mülleriane. Questi alla pubertà subiscono netta virilizzazione con aumento delle masse muscolari, delle proporzioni del pene, discesa dei testicoli, talvolta attivazione della spermatogenesi ed acquisiscono atteggiamento psicosessuale maschile. La loro crescita della barba è stentata, manca l’acne, la recessione fronto temporale dei capelli è poco marcata, non conoscono calvizie né ipertrofia prostatica. Gli esami dimostrano: DHT basso (-?8O%), testosterone normale o alto (+? 10-50%), LH alto (+?400%), FSH alto (+?100%), Androstenedione alto (+?10-50%). - 1988 Giusti G., Serio M.: “Endocrinologia” USES, Firenze, 1988: 1194. così si legge: “Resta indiscutibile che sia > che >la maturazione degli spermatozoi nell’epididimo può essere arrestata dalla somministrazione degli anti-androgeni. Nell’uomo l’epididimo possiede un’attività 5alfa-riduttasica che sembra superiore a quella del testicolo ed anche le concentrazioni tissutali di DHT sono largamente superiori a quelle testicolari. Anche nell’uomo, gli antiandrogeni capaci di inibire il legame del testosterone, sembrano poter danneggiare la funzione epididimale e ridurre la motilità degli spermatozoi. In casi di deficit totale di 5alfa-riduttasi, i tubuli epididimali sono stati trovati dilatati, atrofici e con una marcata fibrosi interstiziale.” - 1990 Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 - 3644 ,1990. Per la prima volta si parla di isoenzimi della 5 alfa reduttasi: Riassunto: La sintesi del diidrotestosterone è catalizzata dalla steroido 5 alfa reduttasi, isoenzimi tipo 1 e 2. Da una mutazione dell’isoenzima 2 consegue uno pseudoermafroditismo maschile, in questa condizione i genitali esterno sono alla nascita di aspetto femminile. Due apparentemente sorprendenti aspetti di questa patologia sono la virilizzazione dei genitali esterni dei maschi affetti alla pubertà ed il fatto che questi individui vanno incontro a minore regressione frontoparietale dei capelli. Si è studiato Il ruolo dei due isoenzimi della 5 alfa reduttasi nei diversi tessuti mediante immunocromatografia su carta. L’isoenzima tipo 1 non è espresso nella pelle fino alla pubertà. Negli adulti calvi e non calvi non ci sono differenze quantitative nella espressione della 5 alfa reduttasi tipo 1. L’isoenzima tipo 2 è espresso transitoriamente nella cute e nel cuoio capelluto dei neonati. L’isoenzima tipo 2 è predominante e dimostrabile nella cute dei genitali maschili, nelle ghiandole sessuali accessorie maschili e nella prostata, come anche nei tessuti dell’adenoma e dell’adenocarcinoma prostatici. Questi dati fanno pensare che la 5 alfa reduttasi tipo 1 sia responsabile alla pubertà dell’inizio della virilizzazione nei soggetti tipo 2 deficienti e suggeriscono che l’isoenzima 2 possa essere una fattore di “iniziazione” per lo svilupparsi della calvizie maschile. La reduttasi del cuoio capelluto (nota: tipo 1) ha un pH ottimale intorno a 7.0. Questo la distingue ed è differente dal pH ottimale di 5.5 osservato per la forma prostatica dell’enzima. Questi due enzimi differiscono per l’affinità per il testosterone che è 25 volte più forte per la reduttasi del cuoio capelluto (nota: tipo 1). La più significativa differenza fra i due isoenzimi è la loro affinità per gli inibitori. I 4 azasteroidi (nota: la finasteride) ed il 3 carboxyandrostadiene sono ambedue potenti inibitori della reduttasi prostatica ma solo deboli inibitori della reduttasi del cuoio capelluto. Queste scoperte suggeriscono l’ipotesi che nel cuoio capelluto e nella prostata possano esistere differenti enzimi della 5 afa reduttasi. La reduttasi del cuoio capelluto può essere identificata nella 5 alfa reduttasi tipo 1, uno dei due enzimi recentemente clonati dalla prostata umana (Andersson S et Col.). Infatti le caratteristiche del clone tipo 1 della 5 alfa reduttasi sono paragonabili a quelle della reduttasi del cuoio capelluto. - 1991 Andersen S, Berman DM, Jenkina EP, Russell DW: “Deletion of steroid 5alfa reductase 2 gene in male pseudohermafroditsm” Nature 354 : 159 - 161, 1991. Riassunto: La presenza di 5 alfa reduttasi (5 alfa R) nella pelle umana indica che la regolazione delle ghiandole sebacee come la produzione di sebo richiedono la conversione locale del testosterone in diidrotestosterone. L’obiettivo di questo studio era identificare quale isoenzima della 5 alfa reduttasi (tipo 1 o tipo 2) è espresso nelle ghiandole sebacee del volto, cuoio capelluto, e nelle zone cutanee non soggette ad acne; così determinare se l’attività della 5 alfa reduttasi è concentrata nelle ghiandole sebacee; così dire se ci sia una differenza regionale nell’attività di questi isoenzimi; infine provare l’effetto degli inibitori azasteroidi e dell’acido 13 cis retinoico sulla 5 alfa reduttasi di questi tessuti. Ghiandole sebacee sono state microdissezionate dalla zona del volto, dal cuoio capelluto e da zone non soggette ad acne (braccia, seno addome, gambe) e si è determinata l’attività della 5 alfa reduttasi. Si sono esaminati un totale di 49 campioni provenienti da soggetti senza acne di cui 23 provenienti maschi e 21 da femmine (range di età 16 - 81 anni). Gli aspetti biochimici in tutti i campioni esaminati sono stati quelli dell’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi. Non si è trovata taccia del tipo 2 della 5 alfa reduttasi. Si è confrontato se il livello di attività della 5 alfa reduttasi era significativamente più alto nelle ghiandole sebacee da pelle intera della faccia (p = 0.047), da cuoio capelluto (p = 0.039) e zone non soggette ad acne (p = O.O4). L’attività enzimatica delle ghiandole sebacee della faccia e del cuoio capelluto è risultata significativamente più alta se paragonata a quella dei campioni di zone non soggette ad acne. La finasteride e l’acido 13 cis retinoico si sono dimostrati deboli antagonisti dell’enzima con un inibizione valutata nel 50% alla concentrazione massima valutata di 500 nM. Questi dati dimostrano che nella pelle prelevata da pazienti senza acne più vecchi predomina il tipo 1 dell’isoenzima della 5 alfa reduttasi, la sua attività è concentrata nelle ghiandole sebacee ed è significativamente più alta nelle ghiandole del volto e del cuoio capelluto rispetto a quelle delle zone non soggette ad acne e che l’effetto dell’acido 13 cis retinoico sull’acne non è in relazione con la 5 alfa reduttasi. Inoltre suggeriamo che l’inibizione specifica del tipo 1 della 5 alfa reduttasi possa offrire un percorribile approccio per il trattamento dell’iperseborrea come dell’acne.
  9. Marliani

    A proposito di Terapia

    Andrea Marliani: a proposito di finasteride La finasteride e' un farmaco che puo' sucuramente servire e gli effetti collaterali sono veramente pochi e superabili. Comunque la terapia con finasteride deve essere sempre prescritta e seguita da un medico dermatologo esperto in endocrinologia! Faccio rilevare pero' che la finasteride NON fa ricrescere i capelli come da qualche parte si è voluto dire, ma aiuta solo a conservarli e non va mai vista come unica ed esclusiva cura. Una compressa di propecia o 1/4 di compressa di proscar o le capsule di finasteride fatte dal farmacista sono esattamente la stessa cosa!
  10. Marliani

    TOKYO E ARTICOLO DR.SSA TOSTI

    l controllo del ciclo del capello (sintesi) Mentre la moltiplicazione delle cellule della matrice del capello e la sintesi di cheratina, sono tonicamente sotto il controllo e l’interazione di due fattori di crescita, uno stimolante (HrGF) ed uno inibente (TGF beta), il ciclo anagen-catagen-telogen è controllato dagli steroidi sessuali e dal metabolismo del glucosio. Gli ormoni steroidi, androgeni ed estrogeni, determinano la durata dell’anagen e la differenziazione in peli terminali o vellus. Permettono cioè che il genotipo diventi fenotipo. Dopo la pubertà ai maschi crescono la barba, i peli sul torace e sul dorso e, contemporaneamente, cominciano a cadere i capelli (Hamilton J.). Nelle donne l’ipertricosi è un sintomo importante di molte endocrinopatie associate ad iperproduzione di androgeni. I differenti effetti degli androgeni sui vari gruppi piliferi umani, nelle diverse sedi, portano all’ipotesi che esistano differenze nella trascrizione nucleare indotta dal messaggio ormonale, intesa come derepressione o repressione di geni, o a quella che l’aromatizzazione ad estrogeni possa essere molto più attiva in certe zone rispetto ad altre (Schweihert H.U.). La conversione intracitoplasmatica del testosterone nel metabolita attivo diidrotestosterone, ad opera dell’enzima 5 alfa reduttasi, nodo centrale del controllo steroideo del ciclo del capello, avviene in presenza del coenzima NADPH2 la cui disponibilità è fattore di controllo e regolazione del metabolismo dell’ormone maschile. Il diidrotestosterone si combina quindi con un recettore citosolico, di natura proteica, a formare un complesso che entra attivamente nel nucleo cellulare, si coniuga successivamente con la cromatina, a livello di un recettore specifico, e tramite la formazione di mRNA, deprime (o induce) la sintesi proteica a livello ribosomiale (Farthing M.J.). In carenza di NADPH2, ma in presenza di NADH2, il testosterone può essere convertito in androstenedione dalla 17 beta idrossisteroido-deidrogenasi (Adachi K.) e poi aromatizzato ad estrone (Schweihert H.U.). L’energia per la sintesi proteica nel follicolo in anagen è fornita dal metabolismo del glucosio, che costituisce il secondo sistema fondamentale di controllo del ciclo del capello. Nel follicolo in anagen l’utilizzo del glucosio è aumentato del 200% rispetto al follicolo in telogen. Anche la glicolisi risulta aumentata del 200%, l’attività del ciclo degli esosofosfati dell’800% e il metabolismo glucidico attraverso altre vie del 150% (Halprin K.M. - Parker F.). Il cambiamento metabolico più importante nel passaggio dalla fase telogen alla fase anagen sembra consistere nell’attivazione dello shunt degli esosofosfati (Parker F.) che produce grandi quantità di NADPH2, essenziale per la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone, realizzando così un primo fondamentale controllo a retroazione sulla durata dell’anagen. La scissione del glicogeno, di cui è ricca la papilla del pelo alla fine del telogen, l’attivazione della glicolisi, ed in definitiva la fornitura di energia al follicolo pilifero, sono in funzione della disponibilità di fosforilasi che dipende dai livelli intracellulari di Adenosin Monofosfato Ciclico (cAMP) (De Villez.R.L). L’cAMP è così un altro fattore che media attraverso una diversa via gli effetti degli ormoni sessuali sul follicolo pilifero ( Adachi K.). La teoria dell’cAMP “secondo messaggero” pone che il primo messaggero, un ormone in senso classico, sia trasportato nel plasma fino al suo recettore sulla membrana della cellula bersaglio. Con l’intermediazione di una prostaglandina PGE2 (Sauk J.J.), ed in presenza di Mg++ o Mn++, una subunità catalitica della adenilciclasi produce cAMP da ATP. L’cAMP inizia la fisiologica cascata di attivazione di proteine chinasi che porta all’attivazione della fosforilasi. Durante l’anagen anche l’attività (o la disponibilità) della esochinasi, che trasforma il glucosio ematico in glucosio 6-fosfato, dipende dai livelli di proteina chinasi attiva. Sappiamo che: il diidrotestosterone, ma non il testosterone né l’androstenedione, è in grado di inibire l’adenilciclasi e riduce la disponibilità di cAMP a livello dei follicoli piliferi (Adachi K.); l’estrone, ma non l’estradiolo, attiva invece l’adenilciclasi aumentando l’cAMP nelle cellule follicolari (Parker F.); le cellule della matrice del pelo sono in grado di metabolizzare, in presenza di NADH2, il testosterone ad androstenedione (De Villez R.L.); il follicolo pilifero è in grado di aromatizzare l’androstenedione ad estrone (Schweikert H. U.). C’è una stretta relazione fra follicoli in anagen che producono diidrotestosterone da testosterone col calo dei livelli di cAMP fino al telogen e follicoli in telogen che metabolizzano testosterone ad androstenedione (De Villez R.L.), androstenedione (Schweikert H.U.) ed estradiolo in estrone (Parker F.), con l’aumento delle concentrazioni di cAMP, fino al via di un nuovo anagen. I processi di aromatizzazione del follicolo pilifero sono essenziali, in particolar modo nel maschio, a mantenere l’anagen. Dunque l’cAMP modula la fornitura di energia necessaria alla sintesi della cheratina innescando un sistema di proteine chinasi che attiva la fosforilasi e controlla la funzione della esochinasi. Tutto ciò in presenza di Ca++ e Mg++ e con consumo di ATP. La proteina chinasi, la cui attivazione costituisce la prima tappa della cascata, consta di una subunità regolatrice ® e di una subunità catalitica ©. Unite queste subunità non sono attive. L’cAMP lega la subunità R e libera la subunità C che così può innescare la catena metabolica. La subunità C attivata controlla però anche alcuni sistemi di controregolazione di cui il più importante è l’inibizione dell’enzima fosfofruttochinasi che, nella glicolisi, presiede alla trasformazione del fruttosio 6-fosfato in fruttosio 1,6-difosfato. L’inibizione della fosfofruttochinasi devia il metabolismo del glucosio verso lo shunt degli esosomonofosfati con produzione di NADPH2, incremento della attività della 5 alfa reduttasi e maggior produzione di diidrotestosterone che, a retroazione, inibisce l’adenilciclasi e quindi la produzione di cAMP. Inoltre la subunità C attiva rallenta la sintesi delle proteine a livello della trascrizione dell’mRNA ed interferisce con il ciclo cellulare nelle fasi G1 ed S (Voorkees J.J.). Così alti livelli di cAMP possono esitare in prematura fase telogen del capello (Adachi K.) e bassi livelli provocano ancora il telogen per carenza dell’energia necessaria alle sintesi proteiche (Comaish S.). Nel primo caso però avremo, dopo il telogen, un nuovo “anagen 6” con peli terminali (cioè la ricrescita di capelli normali), nel secondo caso avremo invece la ricrescita di peli sempre più involuti fino al pelo vellus, tipica della calvizie comune maschile. BIBLIOGRAFIA Adachi K., Kano M.: “Adenil cyclase in human hair follicles: its inhibition by dihydrotestosterone” Biochem Biophys Res Commun 1970; 41: 884. Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Kano M., Kondo S.: “Human hair follicles: metabolism and control mechanism” J Soc Cosmet Chem 1970; 2: 911. Adachi K.: “The metabolism and control mechanism of human hair follicles” Curr Probl Dermatol 1873; 5: 37. Butcher E.O.: “The oxygen consuption of the skin during hair growth in the rat” J Amer Physiol 1943; 138: 408. Caballero M.J.: “Metabolism of 5 alpha-androstane - 3 beta , 17 beta-diol in bald and hairy areas of scalp” Horm Res 1994; 42/3: 100 - 105. Comaish S.: “Metabolic disorders and hair growth” Br J Dermatol 1971; 84: 83. De Villez R.L.: “The growth and loss of hair”, Kalamazoo-Michigan, Upjohn Company, 1986. 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    CONTROLLO AUTOCRINO-PARACRINO Le mitosi delle cellule della matrice sono sotto il controllo tonico di un fattore di crescita che esse stesse producono, Hair Grow Factor, e di un calone inibitorio, prodotto dalle cellule della papilla dermica, individuabile nel Trasforming Grow Factor beta. Il “dialogo” fra questi due fattori modula la durata dell’anagen, e determina la dimensione del pelo e la sua profondità nel derma. Nel feto, intorno al quarto mese di vita gestazionale, in punti geneticamente prefissati, alcune cellule epidermiche proliferano e si approfondiscono nel derma spinte dall’attività promitotica dell’Hair Growth Factor (HrGF), prodotto dai cheratinociti stessi. Queste cellule si approfondiscono fino al derma papillare, finché vengono come froteggiate da una papilla dermica che ne inibisce la proliferazione e la discesa con un messaggio inibitorio paracrino, presumibilmente con il calone Transforming Growth Factor beta (TGF beta). Questo evento si ripete poi quasi uguale durante tutta la vita estrauterina, ad ogni ciclo pilare, al momento del catagen. Dopo la nascita i peli lanugo vengono via via rimpiazzati da peli terminali, e veri capelli, che diventano col tempo sempre più lunghi e più grossi, compaiono sul cuoio capelluto. A questa evoluzione contribuisce sicuramente l’azione del somatotropo, forse attraverso il suo tipico mediatore il fattore di crescita IGF1 (somatomedina C), o più verosimilmente attraverso la mediazione dell’Hair Growth Factor. Durante tutta la vita estrauterina, quando il pelo arriva alla fase catagen, la matrice, comunemente intesa, degenera e la papilla rimane connessa al bulbo solo mediante una colonna vuota di cellule epiteliali; in seguito questa colonna risale fino ad entrare fisicamente in contatto con le cellule germinative della zona protuberante (bulge) e in qualche modo ne attiva la produzione di HrGF. Le gellule staminali del bulge, con un processo molto simile a quello della formazione embriologica del pelo primitivo, migrano di nuovo verso il basso ricolonizzando la zona della matrice e, ripreso contatto con la papilla dermica, che ne inibisce la molteplicazione e lo sconfinamento nel derma profondo mediante l’azione del TGF beta, poi inizia il nuovo anagen. La produzione di HrGF da parte delle cellule del bulge è verosimilmente attivata dall’estrone abbondantemente prodotto dal metabolismo del follicolo dalla fine dell’anagen. Nel caso del prevalere parziale del calone inibitorio sul fattore di crescita si avrà ad ogni ciclo pilare un capello sempre meno profondo, sempre più sottile, ad anagen sempre più breve: in definitiva, sempre più vellus. Per quanto riguarda la struttura dell’HrGF possiamo pensare che, in analogia con la struttura dell’insulina, sia un polipeptide di circa 50 - 52 aminoacidi. Formato da due catene l’una di 20 - 22 e l’altra di circa 30 aminoacidi unite da due ponti disolfuro. Il peso molecolare totale dovrebbe aggirarsi intorno ai 6000 dalton. Le singole unità si assemblerebbero fra loro a formare dimeri di forma cilindrica in una struttura tridimensionale romboedica con al centro due atomi di zinco circondati da tre coppie di HrGF. Questa struttura, veicolata all’albumina, verrebbe trasportata nel sangue. Solo Il monomero sarebbe biologicamente attivo. L’ HrGF è prodotto dal feto al 4°- 6° mese e da cellule tumorali programmate in senso endocrino e di probabile origine neuroectodermica, vedi sistema APUD (Amine precursor Uptake and Decarboxylation). E’ presumibile che possa essere reperito nel liquido amniotico e nel siero di pazienti affetti da ipertricosi lanuginosa acquisita.
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    La terza tappa dell’utilizzo del glucosio da parte del follicolo pilifero comincia ovviamente dalla glicolisi. Nel follicolo in anagen l’utilizzo del glucosio è aumentato del 200% rispetto al follicolo in telogen. Parallelamente anche la glicolisi risulta incrementata del 200%; l’attività del ciclo degli esosofosfati dell’ 800%, il metabolismo glucidico attraverso altre vie del 150%. Il cambiamento metabolico più importante nel passaggio dalla fase telogen alla fase anagen sembra consistere nella attivazione dello shunt degli esosofosfati che produce grandi quantità di NADPH, essenziale per la sintesi dei grassi e degli steroidi ed in particolare per la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone. Inoltre i pentosi che si formano lungo questa via rappresentano le “pietre angolari” per la costruzione dei nucleotidi. Inoltre la quantità di ATP che si forma alla fine del processo metabolico lungo la catena respiratoria dipende anche dalla quantità di NADPH convertita in NADH e poi ossidata. Per glicolisi si intende la demolizione del glucosio ad acqua e CO2. Esula dallo scopo di questa monografia spiegare dettagliatamente i passaggi metabolici della degradazione del glucosio e del metabolismo intermedio, dobbiamo solo soffermarci su pochi punti essenziali, che oltre tutto volutamente esemplifichiamo a costo di essere inesatti, rimandando per maggiori dettagli ai trattati di fisiologia medica. Il catabolismo del glucosio segue due vie, una attraverso la scissione in triosi, detta via di Embden-Meyerhof, l’altra attraverso la sua ossidazione e decarbossilazione a pentosi, ed è lo shunt degli esosomonofosfati. Il metabolismo del glucosio attraverso la via di Embden-Meyerhof fino ad acido piruvico si svolge nel citosol cellulare e produce modeste quantità di energia: 3 moli di ATP per mole di glucosio se si parte da glicogeno, solo 2 se si parte da glucosio. Produce però anche 2 idrogenioni (H+) che verranno trasformati in 6 moli di ATP nella catena respiratoria mitocondriale anaerobica. Questi due idrogenioni si formano al passaggio metabolico della fosfogliceraldeide ad acido fosfoglicerico con trasformazione di NAD a NADH. Ricordiamo che per ogni mole di glucosio si formano 2 moli di fosfogliceraldeide. Non soltanto si formano 6 moli di ATP nella catena respiratoria mitocondriale per l’ossidazione di NADH, ma anche la similare ossidazione delle due moli di NADH che si formano nella trasformazione di acido piruvico in acetil-Co A produce 6 moli di ATP. La trasformazione dell’acido piruvico in acetil-Co A alimenta il ciclo di Krebs all’interno dei mitocondri, che produce 2H+ x 4, cioè 8H+ ad ogni giro per mole iniziale di glucosio, i quali poi, lungo la catena respiratoria, produrranno 12 x 2, cioè 24 moli di ATP. Pertanto la produzione netta di ATP per mole di glucosio metabolizzato lungo la via di Embden-Meyerhof ed il ciclo di Krebs è di 38 moli (2+6+6+24 = 38). La catena respiratoria mitocondriale è costituita da una serie di reazioni a cascata che trasferiscono idrogeno all’ossigeno; ciascun enzima della cascata viene ridotto e poi riossidato, mentre l’ossigeno scende lungo la cascata stessa. Questo è associato alla formazione di ATP da ADP. Tutto il processo dipende da un adeguato apporto di ADP e quindi tanto più rapidamente viene utilizzato l’ATP nei tessuti tanto più grande è la disponibilità di ADP e conseguentemente tanto più rapida decorre la catena respiratoria, o fosforilazione ossidativa. Lo shunt degli esosomonofosfati è la più importante alternativa metabolica alla glicolisi anaerobica. Per il capello esso sembra costituire una via di assoluta importanza poiché nel passaggio dalla fase telogen alla fase anagen risulta incrementato dell’ 800%. Attraverso lo shunt degli esosomonofosfati si formano i pentosi per la sintesi di acidi nucleici e pertanto il capello non può crescere, poiché la cellula non può riprodursi, se non è attivata questa via metabolica. Attraverso questo shunt si forma il NADPH che la cellula utilizza nel corso delle sequenze biosintetiche riduttive. Quando però l’attività della proteina-chinasi ed il conseguente blocco della fosfofruttochinasi è tale da deviare gran parte della glicolisi lungo lo shunt esosomonofosfatico, la grande quantità di NADPH prodotta porta ad un tale incremento della 5 alfa riduzione che il diidrotestosterone supera le capacità di metabolizzazione e si accumula con inibizione dell’adenilciclasi, con freno della produzione di cAMP, con freno della glicolisi e con riduzione della produzione di energia, fino a provocare il telogen del capello. A questo punto il follicolo comincia a metabolizzare attivamente testosterone in androstenedione, androstenedione ed estradiolo in estrone fino a attivare ancora l’adenilciclasi e la produzione di energia per il nuovo anagen. Così il ciclo vitale del capello periodicamente si chiude e si riapre.
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    La seconda tappa che porta all’utilizzo del glucosio da parte del follicolo pilifero inizia con la trasformazione dell’adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). La reazione è, come abbiamo visto, catalizzata dall’enzima adenilciclasi attivato ed avviene in presenza di Mg++, la cui disponibilità è fattore limitante per lo svolgersi della reazione stessa. Ovviamente anche la disponibilità di ATP è un altro fattore limitante della sintesi di cAMP. Ormai sappiamo che l’cAMP interviene nel controllo della moltiplicazione cellulare delle cellule della matrice del capello, e quindi nella crescita del capello stesso. Il meccanismo fondamentale con cui l’cAMP agisce sulle cellule dei mammiferi è ben documentato e consiste nella attivazione di una proteina-chinasi. La proteina-chinasi è costituita di una subunità regolatrice ® e di una subunità catalitica ©. Unite queste subunità non sono attive. L’cAMP si lega alla subunità R e libera la subunità C in forma attiva. La subunità C “attiva” è in grado di dare il via a tutta una serie di reazioni (e controregolazioni) a cascata che permettono (o limitano) il metabolismo energetico del tricocheratinocita. L’incremento della sintesi di esochinasi avviene probabilmente con bassi livelli di cAMP e bassi livelli di proteina-chinasi attivata ©. L’esochinasi trasforma, nel citosol, il glucosio in glucosio 6-fosfato, con consumo di ATP, e da così il via alla glicolisi anaerobia. Il glucosio 6-fosfato stesso ha la capacità di rallentare l’attività esochinasica controregolandola. Ad opera della glicolisi si formano 2 moli di ATP per ogni mole di glucosio trasformata in acido piruvico. Verosimilmente a livelli più alti di proteina-chinasi attivata avviene la glicogenolisi del glicogeno immagazzinato come riserva nel citosol del tricocheratinocita, con ulteriore incremento della glicolisi. Non si conoscono con certezza le tappe metaboliche che portano alla glicogenolisi a livello del follicolo pilifero, ma in analogia a quanto avviene nel fegato, si può pensare che la proteina-chinasi attivata, attivi a sua volta una fosfo-fosforilasichinasi, in presenza di Ca++ ed ATP, e che quest’ultima attivi una fosforilasi che scinde il glicogeno a glucosio 1-fosfato, una fosfoglicomutasi forma quindi glucosio 6-fosfato, che entra nella glicolisi. Siamo di fronte a reazioni catalitiche a cascata che tendono ad autoincrementarsi per produzione e quindi aumento di disponibilità di ATP. Le altre attività della proteina-chinasi attiva © tenderanno ad una controregolazione. La prima funzione a controregolazione della proteina-chinasi che prendiamo in considerazione è l’inibizione della fosfofruttochinasi (PFK). La fosfofruttochinasi è un enzima chiave della glicolisi, Mg++ dipendente, permette la trasformazione del fruttosio 6-fosfato in fruttosio 1,6-difosfato con consumo di ATP. La fosfofruttochinasi è anche inibita da alte concentrazioni di ATP che quindi rappresenta sia il substrato donatore di energia di fosfato, sia un modulatore, cosiddetto allosterico. Ad alte concentrazioni di ATP, infatti, l’enzima è inibito e tale regolazione permette di collegare la velocità della glicolisi alle necessità energetiche della cellula. L’inibizione della PFK da parte della proteina-chinasi attiva risponde alla stessa esigenza e devia la glicolisi verso lo shunt degli esosomonofosfati, attraverso cui si formano pentosi utilizzati nella sintesi di acido nucleico e nicotinamideadenildinucleotidefosfatoridotto (NADPH). Il NADPH è il coenzima la cui disponibilità controlla la 5 alfa reduttasi con trasformazione del testosterone in diidrotestosterone, che se non viene metabolizzato via via che si forma, si accumula con inibizione della adenilciclasi. L’inibizione della PFK da parte della proteina-chinasi avviene certamente a livelli di chinasi attivata più alti di quelli necessari ad incrementare la sintesi di esochinasi e necessari ad attivare la glicogenolisi. Livelli così alti di cAMP possono portare il capello in prematura fase telogen, e bassi livelli provocano la fase telogen per mancanza dell’energia necessaria alle sintesi proteiche. La seconda importante funzione a controregolazione della proteina-chinasi attiva © è l’inibizione della sintesi delle proteine a livello ribosomiale, cioè a livello della trascrizione dell’mRNA. L’inibizione delle sintesi proteiche è di per sé sufficiente a spiegare come alti livelli di cAMP interferiscano col ciclo cellulare nelle fasi G1, S, G2, con rallentamento delle mitosi della matrice. Non possiamo comunque escludere anche un effetto inibitorio diretto sulla replicazione cellulare ma l’inibizione, da un lato, della sintesi delle proteine che compongono i sistemi tubulo-fibrillari che guidano il fuso mitotico e, dall’altro, delle proteine necessarie per la sintesi di nuovi cromosomi ci sembra sufficiente a spiegare il rallentamento delle mitosi. Ancora vediamo come alti livelli di cAMP possano esitare in un prematuro telogen del capello, ma d’altra parte è chiaro che se lo stesso cAMP è insufficiente il capello va in telogen per mancanza di energia. Queste considerazioni possono in parte spiegare le molte contraddizioni che troviamo in letteratura. In altre parole l’cAMP intracitoplasmatico del tricocheratinocita non deve essere né troppo né troppo poco, potendo variare entro margini forse non molto ampi. Siamo comunque del parere che nella “calvizie comune” (defluvio in telogen maschile o defluvio “androgenetico”) il capello cada prematuramente in telogen ed abbia anagen brevi per carenza di cAMP, cioè per carenza di energia per le sintesi proteiche. Il catabolismo dell’cAMP prodottosi dopo l’attivazione dell’adenilciclasi è opera di un enzima, fosfodiesterasi, che demolisce il nucleotide ciclico a 5-AMP (nucleoside 5-monofosfato). Non si può escludere che l’cAMP possa essere metabolizzato anche attraverso altre vie che non implicano l’intervento della fosfodiesterasi, ma questa è l’unica dimostrata e documentata. Si conoscono alcune sostanze in grado di inibire la fosfodiesterasi, fra queste le più attive sembrano essere le metilxantine, in particolare caffeina e teofillina. Molto attiva nell’inibire la fosfodiesterasi risulta essere anche la papaverina
  14. Marliani

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    I recettori di membrana sono estremamente dinamici e l’attività recettoriale è regolata da diversi meccanismi. Controllo del numero dei recettori: in presenza di elevate concentrazioni della tropina ormonale il numero dei recettori di membrana si riduce, mentre aumenta a basse concentrazioni Il complesso ormone-recettore, una volta formatosi, viene “internalizzato” con diminuzione del numero dei recettori disponibili sulla membrana. In presenza di elevate quantità di ormone, la risposta biologica tende a ridursi nel tempo. Questo meccanismo di regolazione è stato dimostrato per il recettore beta-adrenergico. Controllo della affinità dei recettori per la tropina ormonale: quando un recettore si lega all’ormone l’affinità dei recettori adiacenti per lo stesso ormone diminuisce. Questo meccanismo di regolazione è stato dimostrato per l’insulina. Controllo dell’accoppiamento del recettore col sistema di trasduzione: quando l’adenilciclasi è attivata ed i livelli di cAMP sono elevati, l’affinità per l’ormone diminuisce, l’inibizione sembra legata ad ioni Ca++ liberati nel citosol dai mitocondri sotto l’influenza dell’cAMP. A livello del tricocheratinocita quando è avvenuto l’accoppiamento del recettore con la tropina ormonale, l’attivazione dell’enzima adenilciclasi sembra avvenga mediante l’interazione di una prostaglandina E2. Questo spiega perché gli antiinfiammatori non steroidei, specie i più potenti inibitori della sintesi delle prostaglandine (salicilati, indometacina, butazolidina etc.) sono tutti ritenuti cause possibili di effluvio in telogen ed alopecia secondaria non cicatriziale. Dopo l’attivazione della adenilciclasi, l’cAMP viene sintetizzato a partire da adenosina trifosfato (ATP). Questa reazione di sintesi di cAMP necessita di Mg++ (o di Mn++), la cui disponibilità nel citosol condiziona e limita la reazione catalitica stessa. Si conoscono numerose molecole capaci di inibire l’adenilciclasi. Alcune di queste sostanze sono ormoni, altre sono composti chimici non ormonali. Fra le sostanze ormonali inibitori della adenilciclasi due presentano un particolare interesse nella patologia tricologica: le catecolamine ad effetto dominante alfa adrenergico ed il diidrotestosterone. Non sappiamo se questi ormoni inibiscano direttamente l’enzima adenilciclasi, se competano con la tropina ormonale fisiologica nella coniugazione con il recettore di membrana, se inibiscano la produzione di HrGH o se abbiano altre modalità di azione. Un ipotesi che ci sembra interessante ed attendibile per le catecolamine è che queste agiscano legandosi al recettore di membrana della guanilciclasi catalizzando la formazione di guanosin-3’,5 monofosfato ciclico (cGMP) che libera ioni Ca++ nel citosol dai mitocondri, con inibizione della adenilciclasi. E’ possibile che gli effetti delle catecolamine sulla attività della adenilciclasi siano mediati dalle modificazioni delle concentrazioni locali del calcio o di altri ioni. Si è pensato che l’cAMP ed il cGMP funzionino in correlazione inversa (ipotesi Yin-Yang). L’effetto di inibizione sulla adenilciclasi delle catecolamine rende ragione degli effluvi da stress. Si tratterà di effluvi in anagen, in anagen distrofico o in telogen (alopecia areata o telogen effuvio) a seconda della intensità del fattore stressante e quindi della violenza del “colpo d’ariete” delle catecolamine sul recettore ormonale (vedi anche in EFFLUVIO E DEFLUVIO: Considerazioni di fisiopatologia pilare). Uno stress forte, improvviso, di breve durata, potrà provocare un effluvio in anagen (con l’aspetto clinico della alopecia areata incognita o a chiazze); uno stress più blando ma di lunga durata o cronico provocherà un effluvio in telogen (un telogen effluvio di Kligman o un telogen effluvio cronico). Naturalmente il sistema di trasduzione tenderà a difendere se stesso riducendo il numero dei recettori per le catecolamine (desensibilizzazione recettoriale per riduzione del numero dei recettori) fino alla risoluzione spontanea del quadro clinico, anche senza che sia finita la causa che lo ha provocato, ma non sempre questo sistema di controllo sarà sufficiente. Vogliamo sottolineare come l’alopecia areata sia ben spiegata come secondaria al “colpo d’ariete” da catecolamine sul sistema di trasduzione dell’adenilciclasi. Le tipiche alterazioni istologiche possono tutte essere interpretate come secondarie al blocco delle mitosi, per carenza di cAMP, con degenerazione acuta della matrice del pelo. L’infiltrato infiammatorio costituito oltre che da linfociti anche da istiociti e mastociti che si addensano intorno ai vasi della papilla ed intorno a ciò che resta del follicolo pilifero non è di per sé prova di malattia autoimmune. Il 5 alfa diidrotestosterone è in grado di inibire l’attività della adenilciclasi del capello (Adachi K. e Kano M.) probabilmente inibendo la produzione di HrGF. Il diidrotestosterone è il metabolita attivo periferico più conosciuto del testosterone. Si pensava, fino a non molti anni fa, che fosse prodotto solo alla periferia per l’attività della 5 alfa reduttasi degli organi bersaglio, ma è stato dimostrato abbondantissimo anche nella vena spermatica, a dimostrazione di una importante attività 5 alfa reduttasica testicolare. I follicoli piliferi delle zone di alopecia androgenetica, a differenza di quelli delle zone pelose, producono notevole quantità di diidrotestosterone che, se non prontamente metabolizzato, si accumula con inibizione del sistema di trasduzione adenilciclasi-cAMP e conseguente riduzione di tutte le attività enzimatiche che da questo dipendono, in particolare si avrebbe una limitazione delle attività delle proteinechinasi, una riduzione della glicogenolisi e della glicolisi e quindi dell’energia per le sintesi proteiche necessarie alla crescita dei capelli. Anche per tale motivo nelle aree di calvizie i capelli non riusciranno a crescere come peli terminali ma solo come fine lanugine che si rinnova senza allungarsi con cicli piliferi ad anagen di durata sempre più breve. Fra i farmaci ritenuti responsabili di alopecia molti sono inibitori della adenilciclasi del capello. Fra i più importanti ricordiamo ancora gli inibitori delle prostaglandine, che ostacolano la formazione della PGE2 mediatrice fra recettore ed enzima; gli oppioidi che causano alopecia di frequente riscontro nei tossicodipendenti; l’acido nicotinico molto usato in passato per il “benefico rossore”; forse anche l’eparina, i cumarinici, il clofibrato ed i destrani possiedono questa capacità e comunque provocano alopecia iatrogena (telogen effluvio), reversibile.
  15. Marliani

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    CONTROLLO METABOLICO Il controllo metabolico della vita del capello (e del pelo) si attua attraverso il metabolismo del glucosio. La prima tappa che porta all’utilizzo del glucosio da parte del follicolo pilifero, cioè alla produzione di energia per le sintesi proteiche del tricocheratinocita, passa attraverso l’attivazione della adenilciclasi di membrana da parte di una tropina ormonale. Non sappiamo con certezza quale sia questa tropina, né se si tratti di una sola sostanza o di molte, ipotizziamo comunque che sia in causa un fattore di crescita della famiglia dell’EGF, prodotto dai cheratinociti stessi della matrice che, attraverso di questo, “dialogano” con le cellule della papilla dermica (HrGF). Pensiamo inoltre che l’adenilciclasi di membrana del tricocheratinocita possa essere attivata da svariate sostanze ormonali, proteiche e steroidee, ed in particolare rivolgiamo l’attenzione alle catecolamine (effetto beta) al somatotropo, alla tiroxina, all’istamina, all’estrone, al cortisone (anche se si tratta di un meccanismo d’azione insolito per gli ormoni steroidi). Ognuna di queste sostanze pare sia in grado di attivare a dosi sovrafisiologiche (ma non necessariamente farmacologiche) l’adenilciclasi del tricocheratinocita, forse anche attivando la produzione di HrGF. Per le catecolamine ipotizziamo chepossano svolgere un ruolo primario nel controllo metabolico della vita del capello. Questi ormoni agiscono mediante il controllo dell’adenilciclasi del cheratinocita con stimolo ed incremento dell’cAMP (adenosina monofosfato ciclico) quando prevale l’effetto beta, inibizione e decremento quando prevale l’effetto alfa. Forse l’effetto beta1 delle catecolamine è fra gli induttori fisiologici più importanti della crescita del capello (e del pelo). Inoltre il ricco plesso nervoso simpatico di cui è dotato il follicolo pilifero e che avviluppa la matrice e la papilla del pelo, sembra inutile per la vita del pelo stesso perché capelli espiantati e quindi denervati continuano a crescere più o meno alla stessa velocità e con lo stesso diametro, nonostante la denervazione e nonostante lo shock chirurgico ed ipossico, tanto da permettere i così detti “trapianti ad isole”. Questo plesso potrebbe aver funzione di “controllo negativo”. Le fibre nervose simpatiche producono noradrenalina, mediatore simpatico della trasmissione nervosa, che è la più potente catecolamina ad effetto alfa. Pensiamo che il somatotropo non attivi l’adenilciclasi a livello della matrice e della papilla del pelo e del capello, più verosimilmente agisce tramite il fattore di crescita HrGF il quale poi attiva la proteina-chinasi, forse anche senza intervento della adenilciclasi. Comunque sia i soggetti con deficit somatotropinico hanno capelli radi e peluria rara o assente. La secrezione fisiologica del somatotropo è considerata responsabile del graduale aumento di diametro del fusto dei peli degli arti e dei capelli che si verifica durante la crescita, dalla nascita alla pubertà, ed anche nell’età adulta (Williams). Gli ormoni tiroidei, ed in particolare la tiroxina, sembrano avere importanza particolarmente nelle prime fasi dell’anagen; la carenza di tiroxina nell’ipotiroidismo fa sì che i capelli siano ruvidi, secchi, fragili e cadano in telogen in modo talvolta imponente (telogen effluvium ipotiroideo). Anche il progesterone è probabilmente importante per iniziare la fase anagen (Williams). Fra gli attivatori della adenilciclasi del capello sicura importanza fisiologica ha l’estrone. Durante il catagen i follicoli piliferi metabolizzano attivamente l’estradiolo (non attivo sulla adenilciclasi del capello) in estrone, con aumento delle concentrazioni di cAMP dei cheratinociti della zona protuberante fino a dare il via ad una attiva moltiplicazione cellulare e ad una nuova fase anagen. I follicoli in anagen trasformano invece il testosterone in diidrotestosterone, con inibizione della adenilciclasi fino alla fase telogen. Le donne che hanno, rispetto agli uomini, livelli molto più alti di estrogeni hanno anche i capelli con anagen di durata assai più lunga. Questo modello spiega l’effluvio post parto, come dovuto a caduta improvvisa del tasso estrogenico nel sangue e conseguente caduta dei tassi di cAMP nel citosol del tricocheratinocita. L’estradiolo benzoato è stato proposto anche come terapia del defluvio androgenetico in soluzione alcolica allo 0,005% per gli uomini, ed allo 0,15% per le donne, ma occorre tenere presente i possibili effetti dovuti al sicuro assorbimento percutaneo dell’ormone. In tal senso molto più fisiologico, probabilmente assai più efficace e certamente più sicuro appare l’uso dell’estrone solfato. La cute umana trasforma attivamente il cortisolo in cortisone (idrocortisolo) che ha attività antinfiammatoria meno spiccata ma che sembra avere azione permissiva sulla attivazione della adenilciclasi del cheratinocita. L’effetto curativo dei corticosteroidi infiltrati localmente in una chiazza di alopecia areata può essere attribuito, in parte, anche a questa capacità. Anche l’istamina è un attivatore della adenilciclasi che potrebbe giocare un ruolo fisiologico nella regolazione della crescita di peli e capelli. Dell’istamina ricordiamo che è un mediatore della trasmissione nervosa, anche se con funzioni fisiologiche non del tutto chiarite. Ricordiamo anche che essa causa un aumento della permeabilità vasale associata a costrizione delle venule post capillari e conseguente vasodilatazione (eritema passivo). Ricordiamo che la medicina popolare ha da sempre usato l’ortica come rimedio dei defluvi e delle alopecie.
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    CONTROLLO STEROIDEO Il nodo centrale del controllo steroideo sul pelo e sul capello è il metabolismo intracellulare del testosterone. Il testosterone, il più importante ormone androgeno nell’uomo, è secreto dai testicoli e solo in quantità insignificante dalle ghiandole surrenali. Nella donna il principale androgeno circolante nel plasma è invece l’androstenedione, seguito dal deidroepiandrosterone, dall’androstenediolo ed infine testosterone: tutti di origine surrenalica ed ovarica. Anche nella donna comunque l’androstenedione, l’androstenediolo, il deidroepiandrosterone possono venir metabolizzati a testosterone a livello degli organi bersaglio. Gli androgeni circolano nel plasma in massima parte legati a proteine: l’androstenedione, l’androstenediolo ed il deidroepiandrosterone sono legati debolmente e reversibilmente all’albumina; l’androgeno più potente, il testosterone, circola invece nel plasma legato per il 99% circa ad una betaglobulina specifica: Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). Solo la quota libera degli androgeni è metabolicamente attiva e pertanto può penetrare “passivamente” e reversibilmente nel comparto intracellulare delle cellule bersaglio dove tutti possono venire metabolizzati a testosterone, che a sua volta per poter agire deve essere trasformato in diidrotestosterone dall’azione di un enzima: la 5 alfa reduttasi. Il vero androgeno attivo a livello della matrice del pelo e del capello (ed anche a livello di altri organi bersaglio come la prostata) è quindi il diidrotestosterone che permette la crescita dei peli sessuali sul viso, sul petto, sul dorso e sulle spalle, mentre crea le condizioni per la caduta dei capelli. Il diidrotestosterone intracellulare si lega quindi ad una specifica proteina recettrice (recettore citosolico) ed il complesso diidrotestosterone+recettore è capace di penetrare “attivamente” nel nucleo della cellula dove si unisce alla cromatina, a livello di specifici recettori, e dereprime uno o più geni portatori del carattere “calvo” come del carattere “peloso”. I geni derepressi inducono la formazione di RNA messaggero che, uscito dal nucleo, a livello ribosomiale, non consente la sintesi delle proteine costituenti il capello mentre permette la produzione delle proteine costituenti i peli sessuali maschili. Si realizza così il messaggio genetico (il concetto è espresso più chiaramente e diffusamente nelle pagine che seguono). E’ evidente che variazioni della frazione di testosterone libero, conseguenza delle variazioni della proteina legante (SHBG), comportano variazioni analoghe della quantità intracellulare del metabolita attivo: il diidrotestosterone. La SHBG aumenta in rapporto all’aumento (fisiologico, patologico o iatrogeno) degli estrogeni e degli ormoni tiroidei con conseguente diminuzione della frazione libera, attiva e metabolizzabile, del testosterone. La SHBG diminuisce in caso di aumento degli androgeni plasmatici, fisiologico (pubertà, età 18-26 anni etc.) o iatrogeno (somministrazione di anabolizzanti etc.). Ancora l’aumento dell’attività intracitoplasmatica della 5 alfa reduttasi e degli enzimi che metabolizzano gli altri androgeni a testosterone può essere causa di una più intensa attività androgena periferica. In passato si era ipotizzato che l’ipofisi regolasse l’attività della 5 alfa reduttasi e della 17 beta idrossisteroidodeidrogenasi attraverso un “ormone sebotropo” (Ebling F.J.) , oggi si pensa che questo ipotetico ormone sia il somatotropo e/o la prolattina; basti pensare all’acne terribile dei xxxxx altissimi (acne da giocatore di pallacanestro) e al defluvio ed alla seborrea delle donne amenorroiche ed iperprolattinemiche ed al defluvio delle balie. La trasformazione del pelo lanuginoso in pelo terminale all’epoca della pubertà è attribuibile ad un aumento degli androgeni circolanti ed al metabolismo del diidrotestosterone a livello dei follicoli piliferi. Purtroppo in molti giovani oltre a questa trasformazione fisiologica potranno verificarsi anche effetti indesiderabili come, ad esempio, acne, irsutismo, seborrea, defluvio androgenetico. Nella cute di giovani acneici è stata riscontrata una concentrazione di diidrotestosterone sino a 20 volte superiore a quella rilevabile in soggetti sani della stessa età. L’attività 5 alfa reduttasica del cuoio capelluto affetto da defluvio androgenetico è più elevata di quella del cuoio capelluto normale (Bingham e Shaw) e nelle radici dei capelli della regione frontale dei soggetti calvi l’attività 5 alfa reduttasica è risultata aumentata rispetto a quella di soggetti di controllo con capelli integri. Come indice della attività della 5 alfa reduttasi può essere preso il tasso del 5 alfa-androstan-3alfa-17beta-diolo (3 alfa Ad ), primo metabolita del diidrotestosterone, ed in particolare del 3alfa-diolo-glicuronide (3 alfa AdG) sia circolante che urinario. Il 3 alfa AdG proviene dal metabolismo del diidrotestosterone nella misura del 50% nell’uomo e del 100% nella donna.* La disponibilità di nicotinamideadenildinucleotidefosfatoridotto (NADPH) controlla e condiziona la 5 alfa riduzione e quindi la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone. Il diidrotestosterone vedremo che inibisce la attività della adenilciclasi (Adachi K.) e quindi la disponibilità di AMP ciclico (cAMP) ed, in ultima analisi, l’utilizzo del glucosio e la disponibilità di energia per le sintesi proteiche del tricocheratinocita. Queste due sostanze, il NADPH ed il diidrotestosterone, rappresentano i due principali punti di interferenza fra controllo steroideo e controllo metabolico della vita del capello e del pelo. Da quanto detto fino ad ora appare verosimile attribuire la calvizie, nell’uomo come nella donna, all’ interazione fra ormoni androgeni, una predisposizione genetica, una regolazione ipofisaria. Ricordiamo inoltre che l’ipofisi è regolata dall’ ipotalamo tramite ormoni specifici (releasing hormones) e che quest’ ultimo è in stretti contatti con la sostanza reticolare, il sistema limbico, la corteccia cerebrale; è quindi comprensibile come anche alterazioni neuro-caratteriali (ed anche lo stress) possano alterare questo delicato meccanismo (pensiamo, ad esempio, alla alopecia neurologica dei malati di mente). * Abbiamo motivo di ritenere che, come l’ormone attivo a livello del follicolo pilifero è il diidrotestosterone, l’ormone attivo a livello della ghiandola sebacea sia l’androstandiolo (3 alfa Ad).
  17. Marliani

    TOKYO E ARTICOLO DR.SSA TOSTI

    FISIOPATOLOGIA ENDOCRINO-METABOLICA DEL CAPELLO E DEL PELO INTRODUZIONE La patogenesi della calvizie è in larga parte ancora sconosciuta ma leggendo la letteratura e sulla base delle moderne conoscenze di endocrinologia e metabolismo possiamo costruire un modello che, senza la pretesa di essere né certo né definitivo, può rendere ragione di quanto quotidianamente osserviamo nella pratica clinica e può guidare nelle scelte terapeutiche. Questo modello, volutamente semplificato, viene presentato in queste pagine. La vita del capello è controllata attraverso tre vie. steroidea, glicidico-metabolica, autocrino-paracrina. Gli ormoni steroidi-androgeni permettono il realizzarsi del messaggio genetico, permettono cioè che il genotipo “calvo”, diventi fenotipo. Questo controllo steroideo si attua essenzialmente attraverso il metabolismo del testosterone con una serie di eventi a catena: la 5 alfa riduzione, la formazione del diidrotestosterone, la captazione di quest’ultimo (DHT) da parte di uno specifico recettore proteico citosolico con trasporto attivo nel nucleo del tricocheratinocita (il cheratinocita della matrice del pelo), la coniugazione del DHT con la cromatina nucleare e la successiva derepressione di uno o più geni portatori del messaggio ereditario, a cui segue la formazione di mRNA che porta l’informazione ai ribosomi dove avviene la sintesi proteica che realizza il messaggio genetico. Ma per le sintesi proteiche necessarie per la costruzione del pelo e per la riproduzione cellulare del tricocheratinocita occorre energia. Questa energia è fornita da glucosio attraverso una via metabolica che controlla anch’ essa la vita del capello. Il controllo metabolico si attua tramite l’attivazione dell’ adenilciclasi di membrana cellulare, la formazione di AMP ciclico (cAMP), l’attivazione della glicolisi e del ciclo di Krebs. Le mitosi delle cellule della matrice sono sotto il controllo autocrino-paracrino tonico di un fattore di crescita, Hair Grow Factor, che esse stesse producono e di un calone inibitorio, prodotto dalle cellule della papilla dermica, presumibilmente il Trasforming Grow Factor beta. Dal “dialogo” fra questi due fattori dipende lo sviluppo del capello da pelo vellus ed il suo mantenersi come pelo terminale. Nel caso del prevalere parziale del calone inibitorio sul fattore di crescita si avrà ad ogni ciclo pilare un capello sempre meno profondo, sempre più sottile e ad anagen sempre più breve: in definitiva, sempre più vellus.
  18. Marliani

    A proposito di Terapia

    R: QUANTO E OGNI QUANTO Quando decidiamo di impegnarci nella terapia di un defluvio androgenetico sappiamo di impegnarci in una terapia che durerà almeno 10 anni. Io ho pazienti in terapia da 25 anni. Normalmente un paziente va rivisto almeno una volta all'anno per controllare la sua situazione (talvolta anche fotograficamente) ed aggiornare la sua terapia alle conoscenze maturate. NON occorre (a mio parere) rivedere il paziente più spesso (per una androgenetica) perchè il processo è comunque un processo lento e le conoscenze si acquistano purtroppo ancora più lentamente. Diverso è il caso di telogen effluvio, delle alopecia areata, dei defluvi anageni (le alopecie cicatriziali). Comunque l'idrocortisone è solo una delle armi (putroppo modeste) che abbiamo a disposizione per contrastare la calvizie. Anche se, a mio parere, è l'unica arma GENERALIZZABILE a tutti. I risultati sono comunque MODESTI (o almeno molto più modesti di quanto vorrei)...a nessun calvo ricrescono i capelli !!! e nessuno va contro la sua genetica! Quando il paziente ha 33 - 35 anni va qualche volta affidato al Chirurgo Tricologo che RIDISTRIBUISCE i capelli che la terapia medica ha contribuito a salvare.
  19. Marliani

    A proposito di Terapia

    R: CARECA NUNCA MAIS! Caro Amico: uso cortisonici topici da circa 25 anni e ti assicuro che non ho mai visto effetti collaterali sistemici dovuti al loro uso! Ho imparato ad usarli dai miei Maestri di Firenze e ti assicuro che neppure loro li hanno mai visti. Nei libri certamente sono descritti e per questo credo che esistano (ma è un atto di fede). Effetti collaterali locali SI li ho visti ma mai provocati da me e sempre da cortisonici alogenati usati per decenni (nella psoriasi ad esempio). Comunque posso anche sbagliarmi ma ti assicuro che tutti i dermatologi usano con disinvoltura, forse eccessiva, i cortisonici topici. Comunque veniamo alla tricologia. Già i miei Maestri usavano ECCOME i cortisonici topici nella terapia dei defluvi e degli effluvi "perchè facevano bene" anche se non sapevano spiegarmi perchè. Quindi in terapia tricologica non li ho introdotti certo io. I cortisonici risultano particolarmente utili nella terapia degli effluvi (il DEFLUVIUM TELOGEN è in realtà l'androgenetica) nei quali centinaia di capelli entrano, quotidianamente e contemporaneamente, in fase telogen (con caduta acuta e vistosa di centinaia di capelli al giorno, tutti nella stessa fase del ciclo vitale). Ma sono moto utili anche nei Defluvi (l'androgenetica). ------------------------------- Vale anche la pena di ricordare che i termini “effluvio” e “defluvio” sono stati ormai definiti da Kligman (1961) e dalla letteratura internazionale. EFFLUVIO La caduta di alcune centinaia, talvolta migliaia, di capelli al giorno, tutti nella stessa fase (telogen o anagen) o sottofase, definisce il fenomeno dell’effluvio; si tratta di un evento tanto comune quanto impressionante ma generalmente benigno autolimitato e reversibile. Non c’è mai atrofia dell’annesso pilifero né della cute. DEFLUVIO Una caduta di capelli in telogen (più frequente) o in anagen (più rara), per lo più di intensità modesta e continua ma generalmente irreversibile, caratterizza il fenomeno del defluvio. I capelli, se cadono in telogen (defluvio in telogen), presentano le caratteristiche tipiche dell’involuzione verso il pelo vellus. Se cadono in anagen (defluvio in anagen) è l’annesso pilifero con l’epidermide che va rapidamente verso l’atrofia e la cute prende, istologicamente, l’aspetto tipico della alopecia cicatriziale. ----------------------------------------- Localmente, per applicazioni, si può usare l'idrocortisone emisuccinato all'1-2% in preparazione galenica idro alcolica 70-80% , oppure l'idrocortisone 17-butirrato all'0,1% in alcol isopropilico 50% (specialità etica), il prednacinolone acetonide 0,05% in glicole propilenico e molte altre preparazioni etiche. Se si usano anche 10 ml di preparazione di idrocortisone o equivalente (in reltà si usa molto meno) si usa una dose di 10 - 20 mg di idrocortisone ... se si considera anche un assorbimento del 10% si avrà un assorbimento di 1 - 2 mg di idrocortisone ... tutto questo di norma due volte alla settimana ... la surrene produce 20 mg di idrocortisone /die in condizioni basali ... in realtà, sotto stress, anche 200 mg/die ... ma anche cosiderando 20 mg / die aggiungere 1 o 2 mg due volte alla settimana non ne cambia centamente il pool. Nella pratica dermatologica inoltre ti assicuro che effetti collaterali da corticosteroidi di bassa o media potenza e non alogenati NON SE NE VEDONO! NON ho studi clinici in doppio cieco che possano confermare quanto dico (non sarebbe possibile fare un doppio cieco di 15 anni) ma gli studi recenti delle case farmaceutiche che producono steroidi topici (sicuramente di parte) confermano quanto ti dico. Ritengo quindi che nella cura dell'alopecia androgenetica possano essere somministrati "per lunghi periodi" sulla cute dello scalpo dei preparati a base di cortisonici senza che vi possano essere effetti collaterali sia a livello locale che sistemico!
  20. Marliani

    A proposito di Terapia

    A PROPOSITO DI DUBBI E RIFLESSIONI SULLA FINASTERIDE NELLA ALOPECIA - Con la finasteride abbiamo arricchito il nostro “armamentario terapeutico tricologico” di un potente farmaco ma quando ci occupiamo di un defluvio androgenetico (il termine “calvizie” indica un altra cosa) ricordiamoci che non stiamo curando (to attend) un malato ma che ci prendiamo cura (to take care of) di una persona sana, per di più giovane. - Sulla finasteride crediamo di sapere tutto ma l’esperienza, anche recente, ci ha insegnato che gli effetti degli steroidi sono sempre molteplici e non tutti facilmente prevedibili a breve distanza. - Con la finasteride dobbiamo obbligatoriamente, pena il fallimento terapeutico, pensare ad una terapia cronica che durerà anni, forse molti anni. - Voglio anche invitarvi a ragionare con la vostra testa ed a non fare mentalmente l’equazione, facile ma riduttiva, “testosterone -> diidrotestosterone -> calvizie” perché l’alopecia androgenetica è qualcosa di molto molto più complesso ed un simile ragionamento ci porterebbe fra qualche anno a concludere (come abbiamo, a torto, fatto con il minoxidil) che la finasteride non serve a niente o quasi. - Quando nel 1974 Imperato-Mc Ginley J. (“Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 - 1215) descrisse il deficit di 5 alfa reduttasi, ci parlò di una piccola comunità isolata della Repubblica Domenicana dove tutti sono imparentati con tutti, in pratica ci descrisse una famiglia senza calvizie, viene anche il dubbio che questi soggetti non avessero alopecia androgenetica semplicemente perché in questa famiglia manca la “genetica” per calvizie. Da notare che il deficit descritto da Imperato ha penetranza molto variabile da quasi inapparerente, di medio grado in taluni con attivazione della spermatogenesi alla pubertà, clamoroso in altri con ialinosi dei tubuli seminiferi e sterilità definitiva. Ancora va notato che, secondo Imperato, questi soggetti non conoscono calvizie né ipertrofia prostatica né acne il che è in contrasto con la asserita presenza di 5 alfa reduttasi tipo 1 a livello delle ghiandole sebacee del viso. Del resto Imperato non ci parla di isoenzimi ma solo di deficit di 5 alfa reduttasi tanto che prende questi soggetti come “modello” per stabilire quali siano le azioni periferiche del testosterone e del diidrotestosterone. - Per avere alopecia androgenetica maschile occorre avere l’ereditarietà (la genetica) e l’androgeno responsabile (il DHT) indipendentemente dalla sua quantità! L’ereditarietà per calvizie maschile è determinata da un “mosaico genetico” (ne sapremo forse di più quando sarà più avanti il “Progetto Genoma”), in pratica si comporta come dominante in presenza di DHT e come recessiva in assenza di DHT. A livello cutaneo, pensate all’acne delle ragazze, è sempre la presenza dell’ormone che fa l’effetto e non la sua quantità. - Abbiamo già detto come parte dei soggetti studiati da Imperato nel 1974 mostrasse ialinosi dei tubuli seminiferi con FSH alto (+? 100%) e sterilità definitiva. Per l’evoluzione dello spermatocita a spermatozoo (spermatogono -> spermatocita primario -> spermatocita secondario -> spermatite -> spermatozoo) è indispensabile la presenza nell’epididimo di grandi quantità di DHT, tanto che nelle vene spermatiche si ritrova l’80% del DHT prodotto dall’intero organismo. Ora se è certo che la finasteride è un inibitore potente dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è altrettanto certo che i tessuti dell’epididimo sono in assoluto i più ricchi di questo isoenzima (più ricchi della prostata e anche del testicolo). - Gli studi sulla spermatogenesi di soggetti sottoposti a terapia con finasteride non sono ancora sufficientemente dirimenti da lasciarmi del tutto tranquillo; se è vero che un soggetto con 100.000.000 spermatozoi mm3 in terapia con finasteride rimane certamente fertile cosa si può dire di un soggetto fertile ma con 20.000.000 spermatozoi mm3? I pazienti (o dovemmo dire i “clienti” visto che non si tratta di malati) a cui diamo la finasteride hanno l’età che la Natura ha riservato alla riproduzione e parlando di alopecia, come abbiamo già detto dobbiamo pensare ad una terapia cronica che potrà durare anche molti anni. - Un eventuale oligospermia sarà poi sempre reversibile? - Gli studi sugli isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono confusi per non dire contraddittori. - Per la prima volta parla di isoenzimi della 5 alfa reduttasi Andersson nel 1990 (Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 - 3644, 1990) e sostanzialmente ci dice che da una mutazione dell’isoenzima 2 consegue lo pseudoermafroditismo maschile descritto da Imperato. L’isoenzima tipo 1 non è espresso nella pelle fino alla pubertà. Negli adulti calvi e non calvi non ci sono differenze quantitative nella espressione della 5 alfa reduttasi tipo 1. L’isoenzima tipo 2 è espresso transitoriamente nella cute e nel cuoio capelluto dei neonati. L’isoenzima tipo 2 è predominante e dimostrabile nella cute dei genitali maschili, nelle ghiandole sessuali accessorie maschili e nella prostata, come anche nei tessuti dell’adenoma e dell’adenocarcinoma prostatici. - del 1992 è il lavoro di Harris (Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 - 10791) che conferma l’esistenza di almeno due isoenzimi del 5 alfa reduttasi. Entrambi gli isoenzimi furono inizialmente isolati nel tessuto prostatico e chiamati 5 alfa reduttasi tipo 1 e 5 alfa reduttasi tipo 2. ...(omissis)... Nella prostata, la 5 alfa reduttasi tipo 1 è presente solo a bassi livelli a differenza dell'abbondanza di 5 alfa Reduttasi 2, ma nel cuoio capelluto di uomini con alopecia androgenetica, la 5 alfa reduttasi 1 è l'isoenzima predominante. - Così avanti, saltando, al 1994 Russel (Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 - 61) ci dice che la circolazione di DHT è dosabile anche nei soggetti con delezione o mutazione del gene della 5 alfa reduttasi (lo diceva anche Imperato). La scoperta di due distinti isoenzimi, dipendenti da due distinti geni, della steroido 5 alfa reduttasi ha meglio chiarito le cose. I due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati e chiamati tipo 1 e 2. Il tipo 1 è prevalente nel cuoio capelluto ed il tipo 2 nei tessuti genitali. - nel 1996 Keinth D., Kaufman “Merk Research Laboratories” (Keinth D., Kaufman - from the Merk Research Laboratories, Rahwey, New Jersy - : “Androgenic metabolism as it affects hair growth in androgenetic alopecia” Dermalologic Clinics 1996; 4: 697 - 711) fanno una review sulla letteratura e così si legge: “ ...(omissis)... Nel 1974, la descrizione di pazienti con una inusuale forma di pseudoermafroditismo maschile incompleto che gettò nuova luce sulla patogenesi della alopecia androgenetica (AGA). (vedi: Imperato-Mc Ginley J., Guerrero L., Gautier T., et al: “Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 - 1215) Gli uomini affetti erano omozigoti per una mutazione del gene della 5 alfa reduttasi, nati con genitali ambigui erano allevati inizialmente come femmine. La evidente virilizzazione alla pubertà mutava la loro identità sessuale da femmine a maschi durante l’adolescenza. Da adulti mostravano normale libido di tipo maschile, integrità della massa muscolo-scheletrica, una prostata piccola che non cresceva con l’età, scarsa peluria del volto e del corpo, e mancanza di perdita di capelli. .. omissis .... La assenza di alopecia androgenetica ed ingrandimento prostatico in questi soggetti maschi... omissis... suggerì che il DHT, piuttosto che il testosterone, fosse implicato nella patogenesi di questi disturbi. La carenza o completa assenza di circolazione di DHT in questi pazienti fu inizialmente spiegata con la mutazione della attività enzimatica di 5 alfa reduttasi in una forma anomala, ma non assente. Successivamente si poté definire che la circolazione di DHT era dosabile anche in soggetti con delezione - mutazione del gene della 5 alfa reduttasi. (vedi: Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 - 3644 , 1990) Questa scoperta suggerì la possibilità dell’azione di una diversa forma, o isoenzima, di 5 alfa riduttasi umana. ...omissis... I due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati in successione (vedi: Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 - 61.), chiamati tipo 1 e tipo 2, ne è stata poi dimostrata la presenza nei diversi tessuti. (vedi: Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 - 10791) (vedi: Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 - 324.) L’isoenzima 1 della 5 alfa reduttasi con pH ottimale intorno a 7.5 è predominante nella cute e nelle ghiandole sebacee e sembra sia normalmente espresso nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. L’attività dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è ridotta o assente nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. come si era pensato questo è l’isoenzima predominante nei tessuti del tratto genito-urinario, come nella prostata. Nella cute del cuoio capelluto dei soggetti normali, l’isoenzima tipo 2 è presente per un breve periodo subito dopo la nascita, non è più dimostrabile successivamente per mancanza di attività 5 alfa reduttasica fino alla pubertà, poi (alla pubertà) appare l’attività dell’isoenzima tipo 1 che rimane predominante per tutta la vita. (vedi: Thigpen A., Silver R., Guileyardo J.M., et al: “Tissue distibutionand ontogeny of steroid 5alfa-reductase isozime expression” J Clin Invest 1993; 92: 903 - 910. Non si conosce il significato di questa transitoria, fugace, espressione dell’isoenzima 2 nella cute del cuoio capelluto, né se essa sia più accentuata nei bambini con anamnesi familiare di alopecia androgenetica, ma è possibile che essa abbia un significato di “imprinting” sui follicoli del cuoio capelluto. I fattori che controllano e regolano l’espressione degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi non sono conosciuti. ...(omissis)... La marcata riduzione di DHT nella cute del cuoio capelluto dopo trattamento con finasteride, un inibitore della 5 alfa reduttasi tipo 2, è alla prima sorprendete, perché nelle preparazioni di tessuto da cuoio capelluto l’isoenzima predominante è il tipo 1 della 5 alfa reduttasi. - A questo punto un altro dubbio viene spontaneo: è regola generale in endocrinologica che se viene parzialmente inibito un sistema enzimatico gli ormoni a monte del blocco aumentano (Imperato valutò nel campione da lui esaminato un testosterone normale o alto (+? 10-50%), LH alto (+? 400%), FSH alto (+? 100%), Androstenedione alto (+? 10-50%) ed il blocco viene forzato con il risultato che gli ormoni a valle sono normali. Questo non sembra avvenire quando si fa terapia con finasteride perché è documentata una diminuzione tissutale a livello del cuoio capelluto del DHT che risulta subire un decremento intorno al 70%, ma questo sarà davvero, come utile ed auspicato, un decremento intracitoplasmatico nel cheratinocita o non rifletterà piuttosto il concomitante ed almeno inutile decremento del DHT di origine testicolare? tanto che Keinth e Kaufman cmmentano: “...(omissis)... Peraltro il decrescere del DHT nella cute di cuoio capelluto durante terapia con finasteride orale può riflettere in parte il concomitante decremento del DHT circolante. - Dal 1995 in poi via via con gli anni, leggendo i lavori dei varii autori, l’isoenzima 2 è comparso nel cuoio capelluto dell’adulto, si è stabilmente insediato nella papilla e nella matrice del capello, è diventato preponderante e l’isoenzima 1 è andato invece scemando fin quasi a scomparire dal follicolo e per giustificarne la innegabile presenza “quantitativa” si è praticamente confinato nella ghiandola sebacea ma, vi ricordo, i soggetti studiati da Imperato non hanno acne! - Poi sono venuti i trial clinici ma, parafrasando Rebora, (Firenze, 06 marzo 99), le nostre conoscenze sui fenomeni che governano la crescita ed la caduta dei capelli sono largamente inadeguate. ...omissis... “Normalità” è un concetto che, in tricologia, è estremamente vago. ...omissis... Tendiamo a considerare normale ogni soggetto con - tutti i sui capelli - o ci affidiamo agli schemi delle classificazioni di Hamilton e di Ludwig. Ma, se la calvizie comune inizia alla pubertà (e persino questo è solo una domanda, non un fatto indiscutibile) molti casi di “progressione di calvizie” sfuggono ai nostri schemi classificativi e questo può indebolire la correttezza dei nostri trial clinici.. Dobbiamo confessare che ignoriamo che cosa sia e cosa non sia l’avere una “nomale” capigliatura. - Allora quando usiamo la finasteride ricordiamoci che: 1) praticamente tutti gli effetti cutanei degli ormoni sessuali sui follicoli pilosebacei hanno la caratteristica di NON essere dipendenti dalla quantità dell’ormone ma dalla sua presenza, 2) i 4-azasteroidi non inibiscono, se non minimamente, la 5 alfa reduttasi isoenzima 1, 3) il tempo di terapia non può che essere di anni, forse molti anni, che sono poi gli anni che la Natura ha dedicato alla riproduzione, 4) Il farmaco si ritrova, sia pur in minima quantità, nell’eiaculato e non sarei del tutto certo che un feto di sesso maschile non possa subire femminilizzazione nel caso che la madre venga esposta allo sperma di un paziente in trattamento. 5) l’assenza di danni della finasteride sulla fertilità maschile è aio parere tutta da verificare, 6) la finasteride è teratogena negli animali ed il produttore avverte che le donne in stato di gravidanza o che potrebbero esserlo non devono assumere finasteride o maneggiare compresse rotte o sminuzzate. 7) ci accingiamo a dare finasteride a giovani maschi SANI per una possibile “cura” di un discutibile dismorfismo. E’ ovvio che, a questo punto, sarà solo la pratica clinica a dare, da qui a qualche anno, una risposta esaustiva a questi miei dubbi.
  21. Marliani

    A proposito di Terapia

    A PROPOSITO DI Minoxidil (e sostanze correlate) Chimicamente il minoxidil è una 2,4 diamino-6-piperidino-pirimidina-3-ossido con peso molecolare di 209,25. Attualmente è l'unica sostanza registrata come "farmaco anticalvizie". Si tratta di un vasodilatatore periferico diretto, attivo per via orale, senza interessamento dei recettori beta adrenergici che non vengono bloccati. E'un farmaco ad elevata attività, con emivita media di 4,2 ore, la cui indicazione era, in origine, il trattamento della ipertensione refrattaria alle comuni terapie. La sua "avventura" come anticalvizie inizia nel 1979, quando Burton e Marhall descrissero una ipertricosi interessante la fronte, i padiglioni auricolari, le tempie, le sopracciglia e gli avambracci di un uomo di 50 anni, iperteso, che assumeva minoxidil al dosaggio di 15 mg/die ed ipotizzarono che una formulazione topica del farmaco potesse stimolare la crescita locale dei capelli nelle forme iniziali di calvizie. Zappacosta, nel 1980, descrisse un caso di "inversione di defluvio androgenetico" in un paziente in cura con il minoxidil. Nel 1984, Uno descrive su modello animale, macaca speciosa, l'effetto anticalvizie di una soluzione di minoxidil al 5%. La stessa casa produttrice del farmaco, dopo un momento di relativo shock, iniziò quindi una serie di accertamenti sull'efficacia del minoxidil come anticalvizie, accertamenti che culminarono poi nel riconoscimento da parte della F.D.A. e nell'immissione sul mercato di una soluzione al 2% in alcol, acqua e glicole propilenico. L'assorbimento del farmaco per uso topico pare essere molto basso, intorno all'1,4% della dose applicata (con oscillazioni da 0,3 a 4,5 %), vale a dire 0,28 mg/die, attenendosi alla posologia consigliata di 2 ml di soluzione al 2% al giorno e in circa 4 giorni il 95% viene escreto (nella quasi totalità) attraverso le urine. L'efficacia del minoxidil come anticalvizie è ormai accettata. Il farmaco sembra in grado di fermare e talvolta invertire il progressivo miniaturizzarsi del capello, cioè l'involuzione del pelo terminale a pelo vellus tipica del defluvio androgenetico. Sotto quest'ottica è chiaro che il farmaco può agire solo dove esiste un centro germinativo, non potrà quindi mai far crescere peli sui polpastrelli o su una zona di alopecia cicatriziale. La valutazione dei risultati ottenuti con il minoxidil ha sofferto di soggettività e per questo le varie casistiche parlano di risultati positivi dal 10 al 70%. L'effetto terapeutico comincia a manifestarsi dopo una latenza di 4-6 mesi. Il minoxidil combatte il sintomo, ossia la miniaturizzazione progressiva dei capelli ma non agisce minimamente sulle cause genetico-endocrine della calvizie, pertanto la sua efficacia è parziale e sembra perdurare solo finché viene applicato. Non è completamente definito il meccanismo d'azione che comunque coinvolge certamente le vie di controllo metabolico e non i meccanismi ormonali. In particolare l'azione sarebbe a livello della proteina-chinasi che, a concentrazione normale attiva la glicolìsi (metabolizzazione del glucosio ad acqua e anidride carbonica) che a sua volta attiva il ciclo di Krebs (produzione di energia) con stimolazione finale dei ribosomi alla sintesi proteica (e quindi alla crescita del capello) mentre, a concentrazioni elevate rallenta prima la glicolisi e successivamente le sintesi proteiche in maniera diretta (meccanismi di controregolazione). Ne deriva che l'AMPc intracitoplasmatico non deve essere troppo (si avrebbe un telogen effluvium) né troppo poco (si avrebbe un defluvium in telogen, cioè con significativa quota percentuale di telogen prematuri come nell'alopecia androgenetica) Nel 1983 Baden e Kubilus hanno segnalato che culture di cheratinociti umani, trattate con minoxidil, sopravvivono più a lungo dei controlli. Questo suggerisce che il minoxidil rallenti la senescenza di queste cellule analogamente a quanto accade con "fattore di crescita epidermico" (EGF). Se si considera che l'EGF, o un fattore di crescita a lui simile (HrGF ?), è verosimilmente implicato nel mantenimento della fase anagen, si intuisce quale potrebbe essere il meccanismo d'azione del minoxidil. Si sa inoltre che il minoxidil aumenta a livello di membrana la permeabilità al potassio ed impedisce l'ingresso del calcio che potrebbe frenare la sintesi di cAMP. In definitiva il minoxidil si colloca come un potente attivatore della proteina chinasi mimando l'azione di un "fattore di crescita" (HrGF ?). Ancora, il minoxidil induce una immediata e potente vasodilatazione del microcircolo della papilla dermica ed anche questo potrebbe favorire il prolungarsi della fase anagen (ma non è certamente questo il motivo fondamentale della sua azione tricologica). Una volta penetrato nel follicolo pilifero e nel derma il minoxidil viene metabolizzato in solfato di minoxidil, che pare essere il suo metabolita attivo. L'emivita del farmaco applicato sulla cute è mediamente di 22 ore e ciò giustifica anche la prescrizione di una sola applicazione giornaliera. Riguardo agli effetti collaterali i casi segnalati di ipertricosi e crescita di peli in sedi diverse dal cuoio capelluto (volto, spalle, orecchi) sono verosimilmente causati da eccessiva applicazione del prodotto, da applicazione in sedi sbagliate o da diffusione con il sudore. Per il resto gli effetti collaterali non si discostano da quelli segnalati con il placebo. Numerosi studi svolti in tutto il mondo hanno confermato che un'accurata preliminare selezione dei soggetti da trattare e l'utilizzo di dosaggi non eccessivi evitano la quasi totalità degli effetti collaterali spesso riferiti. Nella nostra casistica, ad eccezione di qualche eritema locale, non abbiamo osservato altre reazioni. Il minoxidil nelle formulazioni disponibili in commercio è al 2% in soluzione alcoolica 70°. L'impiego di concentrazioni più elevate, fino al 5%, come riferito da alcuni studiosi americani, non ci trova d'accordo in quanto aumenta il rischio di effetti collaterali e, probabilmente, espone il paziente al richio di un telogen effluvium. In conclusione con il minoxidil abbiamo a disposizione un'ulteriore arma contro la calvizie, attiva sul controllo metabolico del capello. Il minoxidil è un vero farmaco che deve essere quindi prescritto dal medico e la sua utilità è maggiore se i soggetti da trattare vengono preventivamente selezionati evitando inutili rischi a chi presenta altre malattie del cuoio capelluto e inutili spese a chi ormai è affetto da calvizie irreversibile. Alcune sostanze chimicamente correlate col minoxidil, in particolare il solfato di minoxidil, il dicloridrato di minoxidil ed il triaminodil( 2,6 diamino-4-pirrolidino-pirimidina-1-ossido) sono state proposte il terapia. Il solfato ed il dicloridrato di minoxidil sono, a differenza del minoxidil, solubili in acqua e questo può essere un vantaggio quando sia utile una preparazione di soluzioni ad uso topico con alcol basso (20-30%), poiché il solfato di minoxidil, che del minoxidil è il primo metabolita cutaneo, sembra sia il metabolita attivo, si suppone che il suo effetto possa essere analogo. Il triaminodil è una sostanza chimicamente molto simile al minoxidil che è stata usata il tricologia cosmetica molto prima che il minoxidil fosse immesso in commercio. Ancora oggi poiché il minoxidil non può essere usato in preparazioni cosmetiche e non può essere venduto senza ricetta medica, l'industria cosmetica propone come alternativa il triaminodil in alcune preparazioni per uso "tricologico" di libera vendita. Il grave handicap di queste sostanze è la quasi assoluta mancanza di studi controllati sulla loro presunta efficacia clinica.
  22. Marliani

    A proposito di Terapia

    A PROPOSITO DI ESTRONE ed ESTRONE-solfato Per estrogeni si intende un gruppo di steroidi in grado di indurre l'estro nei mammiferi femmine. Si tratta di un gruppo di sostanze naturali o sintetiche: fra le prime le più attive sono il 17 beta estradiolo, che è il principale prodotto endocrino dell'ovaio, e l'estrone. Questi composti sono presenti in circolo legati quasi totalmente alle proteine (SHBG) e sono in equilibrio fra di loro; entrambi possono trasformarsi in via definitiva in estriolo, metabolita finale. ============= L'estrogeno ideale in senso tricologico potrebbe essere identificato nell'estrone solfato; questo è certamente utilizzabile dal follicolo pilifero corredato di solfatasi ed in grado di trasformarlo in estrone ma è completamente inattivo se assorbito come tale dal circolo sistemico. Perché privo effetti sistemici l'uso topico di estrone solfato è da possibile anche nel maschio. La attuale difficile reperibilità sul mercato dell'estrone solfato ci fa utilizzare gli estrogeni coniugati equini, composti da estrone solfato per l'48%, da equilina solfato per il 26%, da 17 alfa diidroequilina solfato per il 15% e poi da piccole quantità di 17 alfa estradiolo, equilenina, e 17 alfa diidroequilenina, tutti sotto forma di sali sodici e loro esteri solforici. Si sappia che l'emivita plasmatica dell'equilina è molto lunga, tanto che dopo somministrazione parenterale se ne possono reperire in circolo quantità apprezzabili anche dopo tre mesi. ============= Fra gli attivatori della adenilciclasi del capello sicura importanza fisiologica ha l'estrone. Durante il catagen i follicoli piliferi metabolizzano attivamente l'estradiolo (non attivo sulla adenilciclasi del capello) in estrone, con aumento delle concentrazioni di cAMP dei cheratinociti della zona protuberante fino a dare il via ad una attiva moltiplicazione cellulare e ad una nuova fase anagen. I follicoli in anagen trasformano invece il testosterone in diidrotestosterone, con inibizione della adenilciclasi fino alla fase telogen. ============= Quando l'attività della proteina-chinasi ed il conseguente blocco della fosfofruttochinasi è tale da deviare gran parte della glicolisi lungo lo shunt esosomonofosfatico, la grande quantità di NADPH prodotta porta ad un tale incremento della 5 alfa riduzione che il diidrotestosterone supera le capacità di metabolizzazione e si accumula con inibizione dell'adenilciclasi, con freno della produzione di cAMP, con freno della glicolisi e con riduzione della produzione di energia, fino a provocare il telogen del capello. A questo punto il follicolo comincia a metabolizzare attivamente testosterone in androstenedione, androstenedione ed estradiolo in estrone fino a attivare ancora l'adenilciclasi e la produzione di energia per il nuovo anagen. Così il ciclo vitale del capello periodicamente si chiude e si riapre. ============= Durante tutta la vita estrauterina, quando il pelo arriva alla fase catagen, la matrice, comunemente intesa, degenera e la papilla rimane connessa al bulbo solo mediante una colonna vuota di cellule epiteliali; in seguito questa colonna risale fino ad entrare fisicamente in contatto con le cellule germinative della zona protuberante (bulge) e in qualche modo ne attiva la produzione di HrGF. Le cellule staminali del bulge, con un processo molto simile a quello della formazione embriologica del pelo primitivo, migrano di nuovo verso il basso ricolonizzando la zona della matrice e, ripreso contatto con la papilla dermica, che ne inibisce la moltiplicazione e lo sconfinamento nel derma profondo mediante l'azione del TGF beta, poi inizia il nuovo anagen. La produzione di HrGF da parte delle cellule del bulge è verosimilmente attivata dall'estrone abbondantemente prodotto dal metabolismo del follicolo dalla fine dell'anagen. Nel caso del prevalere parziale del calone inibitorio sul fattore di crescita si avrà ad ogni ciclo pilare un capello sempre meno profondo, sempre più sottile, ad anagen sempre più breve: in definitiva, sempre più vellus. ============== L'estradiolo benzoato è stato proposto anche come terapia del defluvio androgenetico in soluzione alcolica allo 0,005% per gli uomini, ed allo 0,15% per le donne, ma occorre tenere presente i possibili effetti dovuti al sicuro assorbimento percutaneo dell'ormone. In tal senso molto più fisiologico, probabilmente assai più efficace e certamente più sicuro appare l'uso dell'estrone solfato. ============== il diidrotestosterone, ma non il testosterone né l'androstenedione, è in grado di inibire l'adenilciclasi e riduce la disponibilità di cAMP a livello dei follicoli piliferi (Adachi K.); l'estrone, ma non l'estradiolo, attiva invece l'adenilciclasi aumentando l'cAMP nelle cellule follicolari (Parker F.). ============== C'è una stretta relazione fra follicoli in anagen che producono diidrotestosterone da testosterone col calo dei livelli di cAMP fino al telogen e follicoli in telogen che metabolizzano testosterone ad androstenedione (De Villez R.L.), androstenedione (Schweikert H.U.) ed estradiolo in estrone (Parker F.), con l'aumento delle concentrazioni di cAMP, fino al via di un nuovo anagen. ============== La conversione intracitoplasmatica del testosterone nel metabolita attivo diidrotestosterone, ad opera dell'enzima 5 alfa reduttasi, nodo centrale del controllo steroideo del ciclo del capello, avviene in presenza del coenzima NADPH2 la cui disponibilità è fattore di controllo e regolazione del metabolismo dell'ormone maschile. Il diidrotestosterone si combina quindi con un recettore citosolico, di natura proteica, a formare un complesso che entra attivamente nel nucleo cellulare, si coniuga successivamente con la cromatina, a livello di un recettore specifico, e tramite la formazione di mRNA, deprime (o induce) la sintesi proteica a livello ribosomiale (Farthing M.J.). In carenza di NADPH2, ma in presenza di NADH2, il testosterone può essere convertito in androstenedione dalla 17 beta idrossisteroido-deidrogenasi (Adachi K.) e poi aromatizzato ad estrone (Schweihert H.U.). =============== La quantità fisiologica degli estrogeni secreta giornalmente dall'ovaio varia, a seconda dei diversi momenti del ciclo, da 0,15 mg a 0,5 mg die (estradiolo: 0,08-0,25; estrone: 0,11-0,24). =============== Per uso topico lo steroide più attivo, in senso tricologico, sembra essere il debole estrone a concentrazioni intorno allo 0,02%. L'applicazione topica a tale concentrazione comporta un totale di 0,2 mg di ormone per ml di soluzione; con un assorbimento del 10% (teorico) si potrà valutare la dose assorbita intorno a 0,02 mg e considerando la potenza dell'estrone per via generale (pari a circa 1/20 di quella dell'estradiolo), si vede come questo assorbimento (pari come attività ad una dose di 0,001 mg di estradiolo) potrà essere accettato come sicuro. L'estrogeno ideale in senso tricologico potrebbe essere identificato nell'estrone solfato; questo è certamente utilizzabile dal follicolo pilifero corredato di solfatasi ed in grado di trasformarlo in estrone ma è completamente inattivo se assorbito come tale dal circolo sistemico. Perché privo effetti sistemici l'uso topico di estrone solfato è da possibile anche nel maschio. La attuale difficile reperibilità sul mercato dell'estrone solfato ci fa utilizzare gli estrogeni coniugati equini, composti da estrone solfato per l'48%, da equilina solfato per il 26%, da 17 alfa diidroequilina solfato per il 15% e poi da piccole quantità di 17 alfa estradiolo, equilenina, e 17 alfa diidroequilenina, tutti sotto forma di sali sodici e loro esteri solforici. Si sappia che l'emivita plasmatica dell'equilina è molto lunga, tanto che dopo somministrazione parenterale se ne possono reperire in circolo quantità apprezzabili anche dopo tre mesi. Presupposto teorico della terapia è che l'alopecia androgenetica sia dovuta a scarsa impregnazione estrogenica dei follicoli del cuoio capelluto. Per la terapia si usa una soluzione idro-alcolica (etanolo 70°) di estrogeni coniugati allo 0,02% applicata sulla parte alta del cuoio una volta al giorno, o a giorni alterni, nella dose di 2 ml (=0,4 mg di principio attivo). I risultati sono apprezzabili in ambedue i sessi (vedi Marliani "la terapia medica della Calvizie comune"). =============== Gli estrogeni coniugati vengono somministrati per os a dosi variabili da 0,625 a 2,50 mg pro die. =============== diagnosi: defluvio in telogen androgenetico maschile (progesterone 2,5% due, cinque % (minoxidil base 2% due % (minoxidil solfato 2% due % (estrogeni coniugati 0,01% zero, zero-uno % (glicole propilenico 20 % (alcol 80° q.b di tale fai duecento millilitri con contagocce: due - tre millilitri a giorni alterni, per uso topico =========== L'estrone (E1), prodotto a partire dall'androstenedione, viene poi convertito in estradiolo (E2) tramite l'enzima 17-OH-steroidodeidrogenasi. Dall'estrone si forma inoltre un altro steroide, l'estrone solfato, tramite l'enzima sulfotranferasi. Si calcola che circa il 40% dell'estrone e dell'estradiolo plasmatico venga trasformato in estrone-solfato. Quest'ultimo steroide è biologicamente inattivo, ha un basso turn-over plasmatico e di conseguenza valori plasmatici (circa 10 e 40 volte maggiori rispettivamente dell'E1 e dell'E2). Esso può essere convertito in E1 tramite un altro enzima, la solfatasi ed in definitiva è substrato per la formazione di estrone ed estradiolo. =========== L'attività biologica dell'estradiolo è largamente superiore a quella dell'estrone è largamente superiore a quella dell'estrone (quest'ultimo steroide possiede soltanto il 20% circa della potenza biologica dell'estradiolo) - da Giusti e Serio "Endocrinologia" pag 1490 =========== Il cortisolo naturale ed i cortisonici di sintesi sono capaci di incrementare i fenomeni di aromatizzazione del tessuto adiposo, aumentando la disponibilità degli estrogeni ai tessuti, indipendentemente dai livelli circolanti. L'estradiolo e l'estrone, a livello dei tessuti bersaglio si trovano in equilibrio tra loro e tale equilibrio è regolato dalla 17-beta-OH-steroidodeidrogenasi. La reazione di ossidazione catalizzata da questo enzima (cioè la trasformazione in estrone) o viceversa la direzione di riduzione (cioè la trasformazione in estradiolo) è variamente modulata da altri steroidi. Nella fase luteinica del ciclo l'attività ossidativa dell'enzima è significativamente aumentata dal progesterone (Il progesterone stimola in vivo ed in vitro la trasformazione di E2 in E1). Alcuni androgeni deboli come DHEA, DHEA-S ed il delta-5-androstenediolo promuovono la trasformazione dell E1 in E1 solfato. Molti quadri clinici come l'ovaio policistico, l'anovulazione cronica e l'insufficienza luteinica, di qualunque origine, comportano quindi uno stimolo estrogenico più o meno prolungato nel tempo e non antagonizzato dal progesterone Tali condizioni rappresentano un fattore di rischio per il cancro della mammella. - da Giusti e Serio "Endocrinologia" pag 1491 - =========== Gli estrogeni non sono necessariamente steroidi. Fra questi i composti derivati dalla molecola dello stilbene ed in particolare il dietilstilbestrolo. Simile strutturalmente è il clorotiansene (TACE) Dalla modifica di questa molecola sono derivate alcune sostanze a bassa attività estrogenica ma dotate di forte impegno dei recettori per gli estrogeni e quindi, in pratica, ad attività antiestrogenica come il clomifene ed il tamoxifene. Al gruppo degli estrogeni non steroidei appartengono anche alcune sostanze come i fitoestrogeni (luppolina ad esempio) ed i glucosidi cardiaci (digitale). =========== POTENZA RELATIVA DI ALCUNI ESTROGENI ! ATTIVITA' ANTIGONADOTROPA ! estradiolo 100 ! 100 estrone 30 ! 30 estriolo 3 ! 10 etinil-estradiolo 150 ! 300 mestranolo 10 ! 100 =========== nomi commerciali: ESTROGENI CONIUGATI = Premarin PIPERAZINA ESTRONE SOLFATO = Ogen (Non registrato in Italia) =========== NB: esiste in commercio una specialità medicinale per uso topico di estrogeni coniugati (“Premarin crema dermatologica” ®), con indicazione acne volgare (!), che contiene una concentrazione di esogeni coniugati al 62,5% (!).
  23. Marliani

    A proposito di Terapia

    A PROPOSITO DI ESTROGENI Come il testosterone dereprime il gene della calvizie gli estrogeni lo reprimono. Benché siano stati identificati nelle urine di donne gravide oltre 30 steroidi ad attività estrogenica, ed almeno 10 siano presenti nelle urine di donne in età fertile al di fuori della gravidanza, nella pratica clinica hanno importanza solo i tre classici estrogeni: estrone (E1), estradiolo (E2), estriolo (E3). L'estradiolo si trova in equilibrio nel plasma con l'estrone e i due steroidi sono tra loro interconvertibili; l'estrone può convertirsi in estradiolo irreversibilmente. Nella donna in età fertile oltre il 90% degli estrogeni ovarici sono secreti come estradiolo che è anche lo steroide più attivo del gruppo. A livello del follicolo del capello l'estrone (ma non l'estradiolo) attiva l'adenilciclasi delle cellule della matrice e della papilla. I follicoli in telogen, fin dall'inizio del catagen, trasformano androstenedione ed estradiolo in estrone, con aumento delle concentrazioni di cAMP, fino a dare il via ad una nuova fase anagen modulando la fornitura di energia necessaria per la sintesi della cheratina ed attivando la produzione di HrGF dei cheratinociti staminali del bulge. Inoltre gli estrogeni circolanti diminuiscono la quota libera e attiva di testosterone nel plasma, favorendo la produzione epatica di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). I follicoli in anagen producono invece diidrotestosterone da testosterone, con inibizione della adenilciclasi e calo dei livelli di cAMP fino al telogen. Un primo tentativo terapeutico del defluvio in telogen androgenetico, riservato sesso femminile, potrà quindi basarsi sull'uso di estrogeni per via generale. L'etinilestradiolo viene somministrato di norma dal 5° al 21° giorno del ciclo a dosaggi variabili da O,01 a O,1 mg pro die. Gli estrogeni coniugati vengono somministrati a dosi variabili da 0,625 a 2,50 mg pro die. Notiamo che questi dosaggi (specie se si considera che l'effetto biologico dell'etinilestradiolo è almeno 10 volte superiore a quello dell'estradiolo naturale) sono piuttosto alti se paragonati alla quantità fisiologica degli estrogeni secreta giornalmente dall'ovaio che varia, a seconda dei diversi momenti del ciclo, da 0,15 mg a 0,5 mg die (estradiolo: 0,08-0,25; estrone: 0,11-0,24). Questi dosaggi soprafisiologici possono dar luogo ad effetti secondari: metrorragie, melasma del viso, candidosi vaginale, disturbi vascolari etc. La terapia con estrogeni nella donna fertile verrà quindi, più convenientemente, consigliata in associazione con progestativi con netta riduzione degli effetti secondari. La terapia topica con estrogeni, da tempo proscritta, meriterebbe una riconsiderazione e una revisione. Gli estrogeni sono dotati di un buon assorbimento transcutaneo, valutabile nel 10-14%, ed il loro uso topico ha in passato dimostrato un effetto sistemico evidente. Pur con questa limitazione il loro utilizzo nel defluvio androgenetico perimenopausale della donna, tenuto conto delle controindicazioni generali all'uso di estrogeni, appare razionale e scevro da effetti indesiderati. Per uso topico lo steroide più attivo, in senso tricologico, sembra essere il debole estrone a concentrazioni intorno allo 0,02%. L'applicazione topica a tale concentrazione comporta un totale di 0,2 mg di ormone per ml di soluzione; con un assorbimento del 10% (teorico) si potrà valutare la dose assorbita intorno a 0,02 mg e considerando la potenza dell'estrone per via generale (pari a circa 1/20 di quella dell'estradiolo), si vede come questo assorbimento (pari come attività ad una dose di 0,001 mg di estradiolo) potrà essere accettato come sicuro. L'estrogeno ideale in senso tricologico potrebbe essere identificato nell'estrone solfato; questo è certamente utilizzabile dal follicolo pilifero corredato di solfatasi ed in grado di trasformarlo in estrone ma è completamente inattivo se assorbito come tale dal circolo sistemico. Perché privo effetti sistemici l'uso topico di estrone solfato è da possibile anche nel maschio. La attuale difficile reperibilità sul mercato dell'estrone solfato ci fa utilizzare gli estrogeni coniugati equini, composti da estrone solfato per l'48%, da equilina solfato per il 26%, da 17 alfa diidroequilina solfato per il 15% e poi da piccole quantità di 17 alfa estradiolo, equilenina, e 17 alfa diidroequilenina, tutti sotto forma di sali sodici e loro esteri solforici. Si sappia che l'emivita plasmatica dell'equilina è molto lunga, tanto che dopo somministrazione parenterale se ne possono reperire in circolo quantità apprezzabili anche dopo tre mesi. Presupposto teorico della terapia è che l'alopecia androgenetica sia dovuta a scarsa impregnazione estrogenica dei follicoli del cuoio capelluto. Per la terapia si usa una soluzione idro alcolica (etanolo 70°) di estrogeni coniugati allo 0,02% applicata sulla parte alta del cuoio una volta al giorno, o a giorni alterni, nella dose di 2 ml (=0,4 mg di principio attivo). I risultati sono apprezzabili in ambedue i sessi (vedi Marliani "la terapia medica della Calvizie comune"). Degno di nota il fatto che mai abbiamo avuto segnalazioni di effetti collaterali dovuti ad azione generale degli estrogeni, questo perché la soluzione impiegata contiene principalmente estrone solfato, steroide biologicamente inattivo e utilizzabile solo da tessuti muniti di solfatasi e quindi in grado di desolfatarlo, come appunto il follicolo pilifero e/o l'intestino (il che ne rende possibile la somministrazione orale).
  24. Marliani

    A proposito di Terapia

    A PROPOSITO DI IDROCORTISONE TOPICO La terapia topica corticosteroidea in tricologia viene generalmente sconsigliata dalla maggior parte degli autori. I cortisonici fluorurati hanno provocato, con il loro uso ed abuso, danni cutanei come atrofia, acne steroidea, dermatite periorale etc. Riteniamo però che la maggior parte di questi danni siano in realtà da attribuire all'alogeno introdotto nella molecola per esaltarne la potenza ed allungarne l'emivita e che i corticosteroidi debbano essere attentamente rivalutati. Esaminiamo le ragioni per cui riteniamo valido usare corticosteroidi, particolarmente l'idrocortisone (cortisolo) nella terapia locale del defluvio androgenetico. 1) In caso di seborrea l'uso di un blando corticosteroide non alogenato è certamente utile per controllare l'eritema e la desquamazione oltre che per rimuovere il sebo, mettendo così la cute in condizioni di poter ricevere meglio le altre terapie topiche. 2) Il cortisolo (idrocortisone) facilità le attività mediate da cAMP (Iizuka H. - Voorhees J.), probabilmente mediante un blocco della fosfodiesterasi (Zanussi C.), forse anche attivando l'adenilciclasi, e contribuisce così ad attivare il metabolismo energetico del tricocheratinocita. 3) Il cortisolo attiva la neoglicogenesi delle cellule della matrice e della papilla del bulbo pilifero, analogamente a quanto avviene nel fegato. Il glicogeno si accumula nel citoplasma cellulare durante il telogen e viene consumato durante l'anagen (De Villez R.L.). Il cortisolo consente quindi una produzione di glicogeno garante della omeostasi glicidica ed energetica del capello. 4) Il cortisolo si lega debolmente ai recettori degli androgeni, riduce l'attività enzimatica della 5 alfa reduttasi e compete, sia pur blandamente, con il diidrotestosterone per il recettore citosolico. 5) Il cortisolo è probabilmente capace di incrementare i fenomeni di aromatizzazione del follicolo pilifero, analogamente a quanto dimostrato nel tessuto adiposo (Salerno R.). L'uso topico di cortisonici può quindi risultare vantaggioso dato che si pone a cavallo fra le terapie endocrine e quelle intese a modulare, attraverso il sistema adeniciclasi-cAMP, il metabolismo energetico del bulbo pilifero. I cortisonici risultano particolarmente utili nella terapia degli effluvi nei quali centinaia di capelli entrano, quotidianamente e contemporaneamente, in fase telogen (con caduta acuta e vistosa di centinaia di capelli al giorno, tutti nella stessa fase del ciclo vitale). Localmente, per applicazioni quotidiane, si può usare l'idrocortisone emisuccinato all'1-2% in preparazione galenica idro alcolica 70-80% , oppure l'idrocortisone 17-butirrato all'0,1% in alcol isopropilico 50% (specialità etica), il prednacinolone acetonide 0,05% in glicole propilenico e molte altre preparazioni etiche. Spesso l'effluvio si stabilizza e si arresta rapidamente, nel giro di qualche settimana, e ciò è anche strano se si considera che il telogen è di circa 100 giorni e che i capelli in telogen dovranno comunque cadere. Negli effluvi più "intensi" (molte centinaia e talvolta migliaia di capelli caduti ogni giorno) una fiala intramuscolare di 6-metilprednisolone acetato 40 mg, ripetuta ogni 7 giorni per 3 volte, fornisce spesso risultati spettacolari.
  25. Marliani

    A proposito di Terapia

    Andrea Mariliani scrive: A proposito di foto di prima e dopo la cura. Nessuna foto del prima e del dopo cura di pazienti sottoposti a terapia per defluvio androgenetico o alopecia androgenetica (non è la solita cosa) può essere significativa (se non, forse, quelle dei chirurghi, se sono onesti). E' troppo facile fare foto apparentemente "significative" del prima e del dopo ... ed anch'io le ho, ma queste non hanno nessu valore probativo. Se io faccio delle foto di un telogen effluvio potro mostrare splendidi risultati di un prima e dopo cura (è una situazione apparentemente grave ma di facile risoluzione). Un ottimo risultato di una cura per androgenetica è solo il suo non progredire !!! Io chiedo spesso ai miei pazienti di fotografarsi di anno in anno perchè possano rendersi conto se la situazione capelli rimane stabile. Nessuna cura, per quanto ben articolata e ben congeniata, potrà ad oggi far ricrescere i capelli ad un calvo (per androgenetica) . Non esistono attualmente cure miracolose in grado di dare rapidamente quei risultati che i pazienti vorrebbero e che, talvolta, si attendonoo. D'altra parte siamo convinti che qualunque defluvio, seguito nel tempo, durante la sua evoluzione, curato adeguatamente e con competenza, possa sempre essere rallentato nel suo decorso naturale, possa spesso essere bloccato e talvolta, un poco, anche invertito, con ricrescita parziale dei capelli perduti. Le foto del prima e del dopo mostrano al soggetto (paziente) che la sua "situazione capelli" è sempre la stessa.
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