Molecular Insights Into The Hair Follicle

[Aragorn]

Molto interessante.

 

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International Journal of Dermatology

Volume 42 Issue 1 Page 40 - January 2003

 

Molecular insights into the hair follicle and its pathology: a review of recent developments

 

Stenn KS. Aderans Research Institute Inc., Philadelphia, PA 19104, USA.

 

In the last few years by means of the elucidation of the human genome and the acquisition of powerful investigative tools we have begun to understand the molecular basis of hair follicle growth control. In this article I will describe some of the salient recent contributions to the field and review the implications these findings have had on our understanding of mechanisms in dermatology and dermatopathology.

 

Overview of the hair cycle:

 

The hair follicle embryologically is an outgrowth of the primitive epidermis, and like the epidermis it grows throughout the lifetime of the individual. Both the epidermis and the hair follicle produce a multicellular epithelial product, the cornified layer in the former and the filamentous hair shaft in the latter. In both tissues the product grows from the deepest portion: the basal layer in the epidermis and the hair bulb in the follicle. In three-dimensional space, however, the differentiation pattern of both of these products differs markedly. The epidermis is essentially a two-dimensional sheet while the follicle is a finger-like, solid, three-dimensional, cellular projection. The follicle generates a shaft by a process of cylindrical differentiation consisting of three unique, embedded, cellular cylinders. The innermost layer makes up the shaft, the final product. The outermost layer, the outer root sheath, provides a protective encasement that separates the formative shaft from the dermis. Finally, a middle layer, the internal root sheath, holds and molds the shaft on its way from its site of production to its outward passage.

 

The length of a hair shaft is directly proportional to the time its follicle grows (anagen phase). So, the scalp hair follicle that generates a long shaft grows for a long time (up to 6 years) before taking a rest. At the end of the growth phase the growing follicle receives an unknown signal, which causes it to stop growing and regress (catagen phase) in size, transiting from a deep structure to a shallow structure. The follicle then undergoes a period of rest (telogen phase), during which the shaft does not grow. Finally, the shaft base receives a release signal, which allows the resting shaft to fall out or shed (the exogen phase). In time the resting follicle base receives another signal and a new cycle begins. 1 17

 

The follicle is deceptively simple. In fact, it is simple neither in its structure nor in its growth control. The follicle is a unique organ that is able to produce and discharge a multicellular structure, manifesting cyclical growth, environmental and hormonal sensitivity and striking regional specificity. Multiple layers of the follicle wall are needed to form the shaft, to support the shaft on its outward passage, and to allow it to egress smoothly. There are exquisite controls in the passage of one phase of the cycle to the next. Although the cycle is, in general, independent of daily (diurnal) and annual (circannual) rhythms, it can be impacted by the environment and by hormones. Excepting bilateral symmetry, the patterning of hair differs from site to site over the body. Hairs differ in androgen sensitivity, length, thickness, shape, curl, and color.

 

Many studies have shown that in order for a hair follicle to form and grow it must have rich intercellular communications: epithelial-epithelial and mesenchymal-epithelial interactions. Early studies showed that the follicular papilla, the small connective tissue bud within the follicle bulb, has the powerful ability to induce follicular growth after dissection and transplantation into skin. 1 3 For example, when a whisker follicle papilla is transplanted to the upper dermis of a rat ear, a prominent whisker follicle forms on the ear. These studies illustrate not only that the papilla has follicle inductive properties but also that the follicle induced by the transplanted papilla is characteristic of the follicle from which the papilla arose. 2 The inductive properties of the papilla have been shown in humans as well. Indeed, in a recent study by Reynolds et al. 3 it was found that when a scalp follicular papilla was transplanted from an adult male to the forearm of an adult female, a scalp hair shaft formed indicating that the papilla is not only inductive but also, somehow, immune privileged. These studies are amongst many that indicate that the characteristics of a follicle reflect the properties of its papilla. 4

 

In order for the papilla to have its effect on the follicle it requires intimate contact with the responding follicular epithelium. 5,6 Although it is not yet possible to support follicle growth in the absence of a papilla, studies suggest that growth factors are responsible for the inductive properties of the papilla. The papilla is known to produce a series of growth factors, which correspond to cognate receptors in the adjacent follicular epithelium. The growth factors include HGF, 7,8 IGF, 9 and neurotrophins. 10,11 In other cases, the growth factor is produced by the epithelium and the cognate receptor is present in the papilla, e.g. VEGF, 12 BMP, 13 FGF-5, 14 FGF-7, 15 and sonic hedgehog. 16 Of these growth factors we do not yet know how any one impacts follicle induction or cycling. 17 In addition, we do not know if the cycle is regulated predominately by activators or inhibitors. 13,17

 

The relationship of the WNT growth factor system and the papilla is of great current interest. It turns out that the follicular epithelium produces the WNT growth factor and that receptors for this growth factor are present in the cells of the papilla. So the system involves a communication loop between the epithelium and the papilla and when that loop is disrupted follicular growth ceases. We have become aware of the significance of this system from hair follicle cell culture studies, 18 morphological studies, 19 and in vivo studies. 19,20 We have known since the work of Jahoda et al. 1 that papilla cells will retain their inductive properties in culture for a period of time. Eventually, though, they lose their inductive properties. Recently, it has been found that if the cells are cultured in the presence of the WNT growth factor, the inductive properties are retained. 18 This fundamental discovery illustrates the dependence of one follicle region (here the papilla cells) on a second region (the epithelial follicle), an example of communicating mesenchymal to epithelial compartments. 19 Blood supply seems to be stimulated in the opposite direction where the epithelium calls for the mesenchyme to grow vessels. 12,21 It is of interest that recent studies suggest that tissues produce growth factors, which call forth vessels that are specific to that tissue. 22 ]

 

If the papilla is to effectively induce follicle formation and cycling, its influence must be perceived by receptive cells in overlying rather immature follicular epithelial cells. Such a cell must have the properties to respond to the inductive signal and to differentiate into one or all the hair follicle cell lineages (e.g. the cylinders of the shaft and sheath) to form a new follicle or a new cycling base of the follicle. Cells with the ability to differentiate into many different cell lineages are referred to as stem cells, or stem cell-like cells, of the follicle. Considerable attention has been given to the stem cell issue and the follicle: do such cells exist in the follicle, where do they reside, to what growth factors do they respond, and how long do they live? Many laboratories have discovered that the region of the follicle where the muscle inserts, harbors unique cells. 23 In this region are cells that divide slowly and have the cytological features typical of stem cells found in other tissues. These slow cycling cells have the property of moving up to replenish the epidermis, to support the sebaceous gland, and to generate the new inferior portion of the anagen follicle. 24,25 It is notable that cells with the plasticity of stem cells are also found in the dermis. 26

 

Follicular tumors and aberrant chemical and cellular pathways:

 

As described earlier, the inductive properties of papilla cells are transferable and can be retained in culture. Many studies have been conducted with these cells but the most dramatic demonstration of the power of these cells was shown with the Lichti model whereby such cells are placed in a skin wound on the back of an immunoincompetent mouse and combined with receptive epidermal cells. 27 With time, not only do complete hair follicles form in this system but also the complete skin virtually regenerates. If the inductive cells are diluted with other mesenchymal cells, surprising lesions result. If the inductive papilla cells are diluted with one fibroblast cell line (Balb 3T3), the mouse develops a lesion typical of the nevus sebaceus of Jadassohn: prominent sebaceous gland, immature follicle buds and some epidermal hyperplasia. 28 If the inductive cells are combined with a second fibroblast cell line (Swiss 3T3) a lesion typical of a blue nevus results: prominent dermal spindled cells filled with melanin. 29 These studies not only provided an animal model to study these common human lesions but also suggested that the defect in the human lesion is present in the dermal component (not the epithelial component).

 

The unplanned meeting of two different investigative approaches, genomic and gene knockout, led to the identification of the growth factor family, which is disrupted in basal cell carcinoma and trichoblastoma. 30,31 This pathway was defined first in the Drosophila and so the various proteins were given names characteristic of the gene change in that fly. 32 In brief, an extracellular factor, HEDGEHOG, interacts with its receptor, PATCHED, which in turn interacts with another downstream factor SMOOTHENED and GLI. When the pathway is disrupted, follicles do not form though follicular cell differentiation occurs. 6,33 The pathway is complex. When the pathway is uncontrollably activated mouse and human 34 skin generates tumors with the histology of basal cell carcinoma and/or trichoblastomas. 30

 

As mentioned earlier, the WNT pathway is also important to normal hair follicle growth. It is, like the HEDGEHOG pathway, complex with many regulatory steps. In this case the soluble WNT factor acts on its receptor, FRIZZLED, which then acts downstream in turn on DISHEVELLED, -CATENIN, and LEF1. When this pathway is uncontrollably hyperactivated in the skin, multiple new hair follicles form. In time though, if the activation persists, tumors with follicular differentiation results: trichoepithelioma, trichofollicxxxma and calcifying epithelioma of Malherbe. 20,35 Recent evidence suggests that -CATENIN affects hair follicle morphogenesis and directs the follicular stem cell to differentiate; in the absence of -CATENIN hair follicle stem cells differentiate into the epidermis instead of the hair follicle. 36

 

Sebaceous gland and scarring alopecia:

 

The sebaceous gland has been variously thought to be an incidental appendage to the hair follicle, which generates skin surface emollients but does not really influence the hair follicle. Previous workers were not always so sure of that conclusion. 37 In recent studies 38,39 it was shown that when follicles were grown in culture in the absence of their sebaceous gland, the internal root sheath grew out with the shaft and that when the sebaceous gland was ablated the shaft produced retained its sheath. So, the sebaceous gland plays an important role in normal shaft-sheath interactions. This observation was found again in a mouse model, wherein the absence of one lipid processing gene resulted not only in the sebaceous glands not working, but also the shaft could not exit the follicle smoothly, resulting in follicular destruction and scarring alopecia. This observation led to the hypothesis that at least several of the common scarring alopecias seen clinically may be the result primarily of sebaceous gland pathology. 40

 

Studies of the hair follicle entail insights from many of the major disciplines of modern biology. These include the problems of epithelial-mesenchymal interactions, stem cell biology, differentiation, intermediate filament biology, cell cycling, biological rhythms, pattern formation, pigmentation, and hormone regulation. We are beginning to associate molecules found in the follicle to many functions (see Table 1). It will be through such molecular insights that we will glean the tools necessary to treat follicular inflammatory diseases, follicular tumors, and wound repair and regeneration of the skin and its appendages.

[misterfreddi]

Traduzione integrale

Giornale internazionale della pagina 40 dell'edizione 1 del volume 42 di dermatologia - gennaio del 2003 Visioni molecolari del follicolo dei capelli e della relativa patologia: una rassegna degli sviluppi recenti Stenn KS. Aderans Research Institute Inc., Filadelfia, PA 19104, S.U.A.. Durante gli ultimi anni per mezzo della delucidazione del genome umano e dell'acquisto degli attrezzi investigativi potenti abbiamo cominciato a capire la base molecolare di controllo di sviluppo del follicolo dei capelli. In questo articolo descriverò alcuni dei contributi recenti salienti al campo e rivedere le implicazioni che questi risultati hanno avuti sulla nostra comprensione dei meccanismi nella dermatologia ed in dermatopathology. Descrizione del ciclo dei capelli

Il follicolo dei capelli embryologically è una conseguenza dell'epidermide primitiva e come l'epidermide si sviluppa durante il corso della vita dell'individuo. Sia l'epidermide che il follicolo dei capelli producono un prodotto epiteliale multicellulare, cornified lo strato nell'albero precedente e filamentoso dei capelli nel posteriore. In entrambi tessuti il prodotto si sviluppa dalla parte più profonda: lo strato basale nell'epidermide e nella lampadina dei capelli nel follicolo. Nello spazio tridimensionale, tuttavia, il modello di differenziazione di entrambi prodotti differisce da contrassegnato. L'epidermide è essenzialmente un foglio bidimensionale mentre il follicolo è a barretta-come, il solido, proiezione tridimensionale e cellulare. Il follicolo genera un albero tramite un processo di differenziazione cilindrica che consiste di tre unici, cilindri incastonati e cellulari. Lo strato più interno compone l'albero, il prodotto finale. Lo strato esterno, il fodero esterno della radice, fornisce un encasement protettivo che separa l'albero formativo dal derma. Per concludere, uno strato centrale, il fodero interno della radice, tiene e modella l'albero sulla relativa direzione dal relativo luogo di produzione al relativo passaggio esterno.

 

La lunghezza di un albero dei capelli è direttamente proporzionale al tempo ch'il relativo follicolo si sviluppa (fase di anagen). Così, il follicolo dei capelli del cuoio capelluto che genera un albero lungo si sviluppa a lungo (fino a 6 anni) prima della presa del resto. Alla conclusione della fase di sviluppo il follicolo crescente riceve un segnale sconosciuto, che lo induce a smettere di crescere e regredire (fase di catagen) nel formato, transiting da una struttura profonda ad una struttura poco profonda. Il follicolo allora subisce un periodo di riposo (fase di telogen), où l'albero non si sviluppa. Per concludere, la base dell'albero riceve un segnale del rilascio, che permette che l'albero di riposo cada da o la tettoia (la fase di exogen). A tempo la base di riposo del follicolo riceve un altro segnale e un nuovo ciclo comincia. 1 17

 

 

 

 

 

Il follicolo è ingannevole semplice. Infatti, è semplice nè in relativa struttura nè nel relativo controllo di sviluppo. Il follicolo è un organo unico che può produrre e scaricare una struttura multicellulare, uno sviluppo ciclico di manifestazione, una sensibilità ambientale ed ormonale e una specificità regionale notevole. Gli strati multipli della parete del follicolo sono necessari formare l'albero, sostenere l'albero sul relativo passaggio esterno e permetterli uniformemente ad uscita. Ci sono comandi squisiti nel passaggio di una fase del ciclo al seguente. Anche se il ciclo è, in generale, indipendente dai ritmi (circannual) quotidiani (giornaliero) ed annuali, può essere avuto effetto su dall'ambiente e dagli ormoni. Salvo la simmetria bilaterale, il modello dei capelli differisce da dal luogo al luogo sopra il corpo. I capelli differiscono da nella sensibilità, nella lunghezza, nello spessore, nella figura, nell'arricciatura e nel colore dell'androgeno.

 

 

 

 

Molti studi hanno indicato che nell'ordine affinchè un follicolo dei capelli lo formassero e sviluppare devono avere comunicazioni intercellulari ricche: interazioni epiteliale-epiteliali e mesenchymal-epiteliali. Gli studi iniziali hanno indicato che il papilla follicular, il piccolo germoglio del tessuto connettivo all'interno della lampadina del follicolo, ha la capacità potente di indurre lo sviluppo follicular dopo la dissezione ed il trapianto in pelle. 1 3 per esempio, quando un papilla del follicolo delle basette è trapiantato al derma superiore di un orecchio del ratto, un follicolo prominente delle basette forma sull'orecchio. Questi studi illustrano non soltanto che il papilla ha proprietà induttive del follicolo ma anche che il follicolo indotto dal papilla trapiantato è caratteristico del follicolo da cui il papilla è risultato. 2 le proprietà induttive del papilla sono stati indicati in esseri umani pure. Effettivamente, in uno studio recente da Reynolds ed altri 3 è stato trovato che quando un papilla follicular del cuoio capelluto è stato trapiantato da un maschio dell'adulto all'avambraccio anteriore di una femmina dell'adulto, un albero dei capelli del cuoio capelluto ha formato indicare che il papilla è non soltanto induttivo ma anche, in qualche modo, privilegiato immune. Questi studi sono fra molti che indichino che le caratteristiche di un follicolo riflettono le proprietà del relativo papilla. 4

 

 

 

Nell'ordine affinchè il papilla abbia relativo effetto sul follicolo richiede il contatto intimo con l'epitelio follicular di risposta. 5.6 anche se non è ancora possibile sostenere lo sviluppo del follicolo in assenza di un papilla, gli studi suggeriscono che i fattori di sviluppo sono responsabili delle proprietà induttive del papilla. Il papilla è conosciuto per produrre una serie di fattori di sviluppo, che corrispondono ai ricevitori cognate nell'epitelio follicular adiacente. I fattori di sviluppo includono HGF, 7.8 IGF, 9 e neurotrophins. 10.11 in altri casi, il fattore di sviluppo è prodotto dall'epitelio ed il ricevitore cognate è presente nel papilla, per esempio VEGF, 12 BMP, 13 FGF-5, 14 FGF-7, 15 e hedgehog sonic. 16 di questi fattori di sviluppo ancora non sappiamo qualunque ha effetto sull'induzione o sul ciclare del follicolo. 17 in più, non sappiamo se il ciclo è regolato predominately dagli attivatori o dagli inibitori. 13.17

Il rapporto del sistema di fattore di sviluppo di WNT e del papilla è di interesse corrente grande. Risulta che l'epitelio follicular produce il fattore di sviluppo di WNT e che i ricevitori per questo fattore di sviluppo sono presenti nelle cellule del papilla. Così il sistema coinvolge un ciclo di comunicazione fra l'epitelio ed il papilla e quando quel ciclo si interrompe lo sviluppo follicular cessa. Abbiamo diventare coscienti dell'importanza di questo sistema dagli studi della coltura delle cellule del follicolo dei capelli, 18 studi morfologici, 19 e studi in vivo. 19.20 che abbiamo conosciuto dal lavoro di Jahoda ed altri 1 che le cellule del papilla mantennranno le loro proprietà induttive nella coltura per un periodo di tempo. Finalmente, benchè, perdano le loro proprietà induttive. Recentemente, è stato trovato che se le cellule sono coltivate in presenza del fattore di sviluppo di WNT, le proprietà induttive sono mantenute. 18 questa scoperta fondamentale illustrano la dipendenza di una regione del follicolo (qui le cellule del papilla) su una seconda regione (il follicolo epiteliale), un esempio di comunicazione mesenchymal agli scompartimenti epiteliali. il rifornimento di anima 19 sembra essere stimolato nel senso opposto dove l'epitelio richiede il mesenchyme per sviluppare i vasi. 12.21 che è di interesse quel studi recenti suggeriscono che i tessuti producono i fattori di sviluppo, che denominano avanti i vasi che sono specifici a quel tessuto. 22

Se il papilla deve indurre efficacemente la formazione del follicolo e ciclare, la relativa influenza deve essere percepita dalle cellule ricettive nella copertura delle cellule epiteliali follicular piuttosto acerbe. Una tal cellula deve avere le proprietà da rispondere al segnale induttivo e da differenziare in un o tutto il lineages delle cellule del follicolo dei capelli (per esempio i cilindri dell'albero e del fodero) per formare un nuovo follicolo o una nuova base ciclante del follicolo. Le cellule con la capacità di differenziare in molti lineages differenti delle cellule si riferiscono a come le cellule formative, o gambo cellula-come le cellule, del follicolo. Attenzione considerevole è stata prestata all'edizione della cellula formativa ed al follicolo: tali cellule esistono nel follicolo, dove risiedono, a che fattori di sviluppo rispondono e quanto tempo vivono? Molti laboratori hanno scoperto che la regione del follicolo in cui gli inserti del muscolo, cellule uniche dei porti. 23 in questa regione sono le cellule che si dividono lentamente ed hanno le caratteristiche citologiche tipiche delle cellule formative trovate in altri tessuti. Queste cellule ciclanti lente hanno la proprietà di muoversi fino a per riempire l'epidermide, per sostenere la ghiandola sebaceous e per generare la nuova parte inferiore del follicolo di anagen. 24.25 è notevole che le cellule con la plasticità delle cellule formative inoltre sono trovate nel derma. 26

Tumori follicular e vie cellulari aberrant e del prodotto chimico: Come descritto più presto, le proprietà induttive delle cellule del papilla sono trasferibili e possono essere mantenute nella coltura. Molti studi sono stati intrapresi con queste cellule ma la dimostrazione più drammatica dell'alimentazione di queste cellule è stata indicata con il modello di Lichti per cui tali cellule sono disposte in una ferita della pelle sulla parte posteriore di un mouse immunoincompetent e sono unite con le cellule epidermiche ricettive. 27 con tempo, completi non soltanto i follicoli dei capelli formano in questo sistema ma anche negli organismi rigenerati completi della pelle virtualmente. Se le cellule induttive sono diluite con altre cellule mesenchymal, le lesioni di sorpresa risultano. Se le cellule induttive del papilla sono diluite con una linea delle cellule del fibroblasto (Balb 3T3), il mouse sviluppa una lesione tipica del sebaceus del nevus di Jadassohn: ghiandola sebaceous prominente, germogli acerbi del follicolo e una certa iperplasia epidermica. 28 se le cellule induttive sono unite con una seconda linea delle cellule del fibroblasto (svizzero 3T3) una lesione tipica di un nevus dell'azzurro risultano: cellule filate cutanee prominenti riempite di melanin. 29 questi studi non soltanto forniti un modello animale per studiare queste lesioni umane comuni ma inoltre hanno suggerito che il difetto nella lesione umana è presente nel componente cutaneo (non il componente epiteliale

La riunione non pianificata di due knockout genomic e del gene investigativi differenti di metodi, condotti all'identificazione della famiglia di fattore di sviluppo, che si interrompe nel carcinoma ed in trichoblastoma basali delle cellule. 30.31 questa via sono stati definiti in primo luogo nella drosofila ed in modo da le varie proteine sono state date i nomi caratteristici del cambiamento del gene in quel mosca. 32 nel riassunto, un fattore extracellulare, HEDGEHOG, si interagisce con il relativo ricevitore, RATTOPPATO, che a sua volta si interagisce con un altro fattore downstream LISCIATO e GLI. Quando la via si interrompe, i follicoli non formano benchè la differenziazione follicular delle cellule accada. 6.33 la via sono complessi. Quando la via è attivata incontrollabile la pelle dell'essere umano e del mouse 34 genera i tumori con l'istologia di carcinoma e/o dei trichoblastomas basali delle cellule. 30

Come accennato più presto, la via di WNT è inoltre importante a sviluppo normale del follicolo dei capelli. È, come la via di HEDGEHOG, complessa con molti punti regolatori. In questo caso il fattore solubile di WNT si comporta sul relativo ricevitore, FRIZZLED, che allora si comporta a valle a sua volta sul DISHEVELLED SU, - CATENIN e LEF1. Quando questa via è incontrollabile hyperactivated nella pelle, nuovi follicoli multipli dei capelli formano. A tempo comunque, se l'attivazione persist, i tumori con differenziazione follicular risulta: trichoepithelioma, trichofollicxxxma ed epitelioma di calcificazione di Malherbe. la prova recente 20.35 suggerisce che - CATENIN interessa la morfogenesi del follicolo dei capelli e dirige la cellula formativa follicular per differenziare; in assenza di - le cellule formative del follicolo dei capelli di CATENIN differenziano nell'epidermide anziché il follicolo dei capelli. 36 Ghiandola di Sebaceous ed alopecia di sfregio: La ghiandola sebaceous si è pensata variamente per essere un annesso fortuito al follicolo dei capelli, che genera la pelle emolliente di superficie ma realmente non influenza il follicolo dei capelli. Gli operai precedenti non erano sempre così sicuri di quella conclusione. 37 negli studi recenti 38.39 è stato indicato che quando i follicoli si sono sviluppati nella coltura in assenza della loro ghiandola sebaceous, il fodero interno della radice si è sviluppato fuori con

ha mantenuto il relativo fodero. Così, la ghiandola sebaceous svolge un ruolo importante nelle interazioni normali del albero-fodero. Questa osservazione è stata trovata ancora in un modello del mouse, in cui l'assenza di un lipido che procede il gene ha provocato non soltanto le ghiandole sebaceous che non funzionano, ma anche l'albero non potrebbe rimuovere uniformemente il follicolo, con conseguente alopecia follicular di sfregio e di distruzione. Questa osservazione ha condotto all'ipotesi che almeno varie delle alopecie di sfregio del terreno comunale viste clinicamente possono essere il risultato soprattutto di patologia sebaceous della ghiandola. 40 Gli studi del follicolo dei capelli richiedono le comprensioni da molte delle discipline principali di biologia moderna. Questi includono i problemi delle interazioni epiteliali-mesenchymal, della biologia della cellula formativa, della differenziazione, della biologia intermedia del filamento, della cellula che ciclano, dei ritmi biologici, della formazione del modello, della pigmentazione e della regolazione dell'ormone. Stiamo cominciando ad associare le molecole trovate nel follicolo a molte funzioni (veda la tabella 1). Sarà con tali comprensioni molecolari che spigoleremo gli attrezzi necessari per trattare le malattie infiammatorie follicular, tumori follicular e riparazione della ferita e rigenerazione della pelle e dei relativi annessi.

 

Grazie a Mister FREDDI

[Karime]

;)